前言（INTRODUCTION）
類澱粉沉積症（Amyloidosis）並非單一疾病；此名詞用於指稱數種疾病，其共同特徵為類澱粉（amyloid，一種纖維狀蛋白質性物質）在組織內異常的細胞外沉積。類澱粉沉積可見於一系列的臨床疾病，從漿細胞異生與阿茲海默症，到家族性多發性神經病變與原發性皮膚苔癬型類澱粉沉積症。
類澱粉本身並非單一化學上獨特的物質，且已有數種類澱粉型別被描述。然而，無論其來源、致病機轉或潛在疾病為何，類澱粉物質都具有某些共同的染色與物理化學性質，例如交叉 β 摺板（cross-β-pleated sheet）構型。
皮膚科醫師可能遇到類澱粉沉積症的兩種臨床情境為：(1) 較常見的原發性皮膚型類澱粉沉積症；以及 (2) 較不常見的具皮膚表現之全身性類澱粉沉積症（圖 47.1）。
歷史（History）
Virchow 於 1854 年引入「amyloid」一詞。他認為此物質類似澱粉或纖維素，因為如同澱粉，它在以碘接著稀硫酸染色後會轉為藍色。1928 年，Gutmann 首先描述一位具有苔癬型類澱粉沉積症臨床特徵的病人，而 Freudenthal 則於 1930 年引入「lichen amyloidosus」一詞。
流行病學（Epidemiology）
全身性類澱粉沉積症的確切流行病學並不清楚，因為此疾病常被低估診斷或誤診。在美國，原發性全身性類澱粉沉積症的發生率估計為每年約 1300 至 3200 個新病例；隨著血清游離輕鏈檢測法的更廣泛使用，偵測率可能隨之增加。自 1980 年以來，由於對發炎反應的較佳控制，有症狀的類風濕性關節炎相關續發性全身性類澱粉沉積症的發生率已顯著下降。
Richard W. Groves 類澱粉沉積症（Amyloidosis）47
原發性皮膚類澱粉沉積症常見於東南亞國家，包括新加坡、台灣與泰國。苔癬型類澱粉沉積症特別在華裔族群中似乎更為盛行。斑疹型類澱粉沉積症常見於中南美洲國家，尤其是接近赤道者。一般而言，斑疹型與苔癬型類澱粉沉積症較常發生於皮膚光型 III 與 IV 的個體。
分類（Classification）
類澱粉沉積症在臨床上可分為全身型（廣泛型），侵犯數個器官系統；以及器官侷限型（局部型），其沉積侷限於單一器官如皮膚（表 47.1）。在局部型中，類澱粉沉積發生於合成部位或其附近；而在全身型中，其前驅物被分泌至循環中，隨後在遠端部位發生類澱粉沉積。類澱粉沉積症也可依其組成的前驅蛋白進行分類（表 47.2；見下一節）。
致病機轉（Pathogenesis）
類澱粉的主要成分是纖維蛋白；次要成分為類澱粉 P 成分、糖胺聚醣與 apoE 脂蛋白。類澱粉 P 是一種源自血清類澱粉 P 蛋白（serum amyloid P protein, SAP）的醣蛋白，對類澱粉具有特定的鈣依賴性結合親和力。已辨識出超過 40 種不同型式的類澱粉纖維蛋白及其前驅物9a，包括：AL（amyloid light chains），含有免疫球蛋白輕鏈；AA（amyloid-associated），由肝臟合成的一種急性期蛋白組成；Aβ 類澱粉，見於阿茲海默症的腦部病灶；以及 ATTR（transthyretin-associated），見於某些型式的家族性類澱粉沉積症（突變型）與老年性全身性類澱粉沉積症（野生型）。每一種狀況都與特定的前驅蛋白相關（見表 47.2）；這些類澱粉前驅物起初是可溶性蛋白，經過變化而導致聚集、聚合、纖維形成，最終以不溶性類澱粉的形式沉積於細胞外組織。
此轉變發生的過程在各類型的類澱粉沉積症之間有所不同。在原發性全身性類澱粉沉積症中，免疫球蛋白輕鏈可變區內特定位置的胺基酸取代，可能使這些鏈不穩定，從而增加其轉變為類澱粉纖維的可能性。同樣地，transthyretin 基因的突變已被證實會改變 transthyretin 蛋白的穩定性，並增加其基礎的輕度類澱粉生成性。這些相對惰性的類澱粉纖維在重要器官內的堆積導致功能受損。
原發性皮膚類澱粉沉積症的確切致病機轉尚未被完全了解。長期摩擦、遺傳易感性（例如 OSMR、IL31RA）與環境因子均被認為是可能的病因。所涉及的前驅蛋白尚未被完全鑑定；然而，對於原發性皮膚類澱粉沉積症的斑疹型與苔癬樣變異型，一般認為其來自角質細胞。這一點受到超微結構研究的支持，該研究顯示存活角質細胞與類澱粉之間的過渡型式，也受到針對基底層角蛋白之單株抗體陽性反應的支持。纖維理論提出，角質細胞的張力絲（tonofilaments）經歷退化並進入真皮，在那裡它們推測由組織球與纖維母細胞修飾成類澱粉物質。另一種理論則認為此物質產生於表皮—真皮介面，前驅蛋白由基底角質細胞所分泌。此假說受到超微結構發現以及類澱粉沉積內基底膜抗原（如第 IV 型膠原蛋白與 laminin）之證實的支持。雖然這些皮膚類澱粉沉積以針對 IgG、IgM 與 IgA 的抗人類抗體染色呈陽性，但此染色被認為是非特異性免疫球蛋白吸附的結果，而非免疫球蛋白為推定的前驅蛋白。Apolipoprotein E4、galectin-7 與 actin 也已被證實與原發性皮膚類澱粉沉積相關，並可能由角質細胞在局部合成。原發性皮膚類澱粉沉積症中曾觀察到小纖維神經病變，可能與相關的搔癢有關。
在結節型類澱粉沉積症中，抗角蛋白抗體並無特異性染色，反而類澱粉沉積是由免疫球蛋白輕鏈所組成，顯示其源自漿細胞，類似原發性全身性類澱粉沉積症的皮膚病灶。因此，其來源與斑疹型或苔癬型類澱粉沉積症都非常不同。推測在結節型類澱粉沉積症中存在輕鏈的局部皮膚生成，而在具皮膚侵犯的原發性全身性類澱粉沉積症中，輕鏈則源自全身循環。
類澱粉的性質（Amyloid Properties）
在 H&E 染色的切片中，類澱粉呈現為無定形、嗜伊紅性的裂隙狀團塊（圖 47.2、47.3A 與表 47.3）。以剛果紅（Congo red）染色，類澱粉在常規光學顯微鏡下呈橙紅色，而在偏振光下則展現綠色雙折射（圖 47.3B）。其他可用於偵測類澱粉沉積的特殊染色包括 crystal violet、methyl violet、periodic acid Schiff（PAS）、Sirius red、pagoda red、Dylon 染色與 Thioflavin T（圖 47.3C）。AA（但非 AL）類澱粉在暴露於過錳酸鉀之後會喪失其對剛果紅的親和力。
以電子顯微鏡觀察，類澱粉呈現為寬 7 至 10 nm、無分支、無吻合的纖維（見圖 47.2）。X 光晶體學與紅外線光譜學顯示其特徵性的交叉 β 摺板構型。這些發現在所有類型的類澱粉中都相同，無論臨床情境或化學組成為何。類澱粉的交叉 β 摺板結構被認為是其以剛果紅染色時著色與雙折射的原因。
利用針對類澱粉纖維蛋白（例如免疫球蛋白 γ 輕鏈、
transthyretin、角蛋白、AA 蛋白）之抗體的免疫組織化學染色，可協助區分類澱粉的型別（圖 47.3D）。然而，這些免疫組織化學染色有其限制。為求精確的蛋白質鑑定，包括 AL、ATTR 與 Alect2，需對福馬林固定、石蠟包埋的切片或皮下脂肪細針抽吸檢體進行液相層析—串聯質譜分析（liquid chromatography–tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）（見表 47.2）。可使用雷射捕獲技術取得供檢測的檢體。
圖 47-1：侵犯皮膚之類澱粉沉積症的概念性處置方式。
Fig. 47.1 侵犯皮膚之類澱粉沉積症的概念性處置方式。FMF, familial Mediterranean fever（家族性地中海熱）。
圖 47-2：皮膚內類澱粉沉積的組織學特徵。
Fig. 47.2 皮膚內類澱粉沉積的組織學特徵。在此結節型類澱粉沉積症的例子中，真皮沉積呈嗜伊紅性、無定形且含有裂隙（箭頭）。以電子顯微鏡觀察，可見絲狀沉積的叢集（*）與 7–10 nm 無分支纖維（插圖）。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD and St John’s Institute of Dermatology.
表 47-1：類澱粉沉積症的臨床分類。
Table 47.1 類澱粉沉積症的臨床分類。
表 47-2：類澱粉沉積症的化學分類。
Table 47.2 類澱粉沉積症的化學分類。除了 Aβ、AApoAII、ACal 與 ALect2（淺色網底）之外，均有在受侵犯或臨床上未受侵犯的皮膚與/或口腔黏膜中出現類澱粉沉積的報告。雖然已鑑定出 >40 種類澱粉型別9a，迄今在未列於表中的型別中尚無相關皮膚病灶的報告。GLP, glucagon-like peptide；IL1RAP, interleukin-1 receptor antagonist protein；TRAPS, TNF receptor-associated periodic syndrome。Adapted from Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid 2010;17:101–4.
表 47-3：類澱粉沉積的組織病理特徵。
Table 47.3 類澱粉沉積的組織病理特徵。