導論 (Introduction)
- 作者：Richard W. Groves。
疾病定義
- 類澱粉沉積症 (amyloidosis) 不是單一疾病，而是指一群共有「組織內類澱粉 (amyloid，一種纖維狀蛋白性物質) 異常細胞外沉積」特徵的疾病。
- 類澱粉沉積可見於廣泛的臨床疾病：漿細胞異常增生、Alzheimer 病、家族性多發性神經病變、原發性皮膚類澱粉性苔癬 (lichen amyloidosis)。
- 類澱粉本身也非單一化學上獨特的物質，已描述數種類型。但無論來源、致病機轉或底層疾病為何，類澱粉物質共有某些染色與物理化學性質，如交叉 β 摺板構型 (cross-β-pleated sheet configuration)。
- 皮膚科醫師可能遇到的兩種臨床情境：(1) 較常見的原發性皮膚型；(2) 較不常見的全身型類澱粉沉積症併皮膚表現。
歷史
- 1854 年 Virchow 引入「amyloid」一詞。他認為此物質類似澱粉或纖維素，因為和澱粉一樣，以碘後接稀硫酸染色會轉為藍色。
- 1928 年 Gutmann 首次描述具類澱粉性苔癬臨床特徵的病人；1930 年 Freudenthal 引入「lichen amyloidosus」一詞。
流行病學
- 全身型類澱粉沉積症的確切流行病學不明，因常被低估診斷或誤診。
- 美國原發性全身型類澱粉沉積症發生率估計每年約 1300 至 3200 例新病例；隨血清游離輕鏈檢驗更廣泛使用，偵測率可能增加。
- 自 1980 年以來，因發炎反應控制改善，有症狀的類風濕性關節炎相關次發性全身型類澱粉沉積症發生率顯著下降。
- 原發性皮膚類澱粉沉積症常見於東南亞國家，包括新加坡、台灣、泰國。類澱粉性苔癬尤其在華裔族群較普遍。
- 斑疹型類澱粉沉積症 (macular amyloidosis) 常見於中南美洲國家，特別是接近赤道者。
- 一般而言，斑疹型與苔癬型類澱粉沉積症較常發生於皮膚 phototype III 與 IV 的個體。
分類
- 臨床分類：
- 全身型（泛發型）：多器官系統受累。
- 器官侷限型（局部型）：沉積限於單一器官如皮膚。
- 局部型的類澱粉沉積發生在合成部位或其附近；全身型則前驅物被分泌入循環，繼而在遠端部位沉積。
- 亦可依構成的前驅蛋白分類（見 Table 47.2）。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 類澱粉的主要成分是纖維蛋白 (fibril protein)；次要成分為類澱粉 P 成分、醣胺聚糖、apoE 脂蛋白。
- 類澱粉 P 是源自血清類澱粉 P 蛋白 (SAP) 的醣蛋白，對類澱粉有特定的鈣依賴性結合親和力。
- 已鑑定超過 40 種不同的類澱粉纖維蛋白及其前驅物，包括：
- AL (amyloid light chains)：含免疫球蛋白輕鏈
- AA (amyloid-associated)：由肝臟合成的急性期蛋白組成
- Aβ amyloid：見於 Alzheimer 病的腦部病灶
- ATTR (transthyretin-associated)：見於某些家族性類澱粉沉積症（突變型）與老年全身型類澱粉沉積症（野生型）
- 每一疾病與特定前驅蛋白相關；這些前驅物起初為可溶性蛋白，經變化後聚集、聚合、形成纖維，最終以不可溶類澱粉沉積於細胞外組織。
- 原發性全身型：免疫球蛋白輕鏈可變區特定位置的胺基酸置換，可能使這些鏈不穩定，因而增加轉變為類澱粉纖維的可能性。
- ATTR：transthyretin 基因突變已證實改變 transthyretin 蛋白的穩定性，並增加其基礎的輕度類澱粉生成性。
- 這些相對惰性的類澱粉纖維在重要器官內累積導致功能損害。
原發性皮膚類澱粉沉積症的機轉
- 確切機轉尚未完全瞭解。長期摩擦、遺傳傾向（如 OSMR、IL31RA）與環境因子皆被認為可能是病因。
- 前驅蛋白尚未完全定性；但斑疹型與苔癬型變異型認為是角質細胞來源。
- 支持證據：超微結構研究顯示存活角質細胞與類澱粉間的過渡型態，以及針對基底層 keratins 的單株抗體呈陽性反應。
- 纖維理論 (fibrillar theory)：角質細胞張力絲 (tonofilaments) 退化並進入真皮，推測在此被組織細胞與纖維母細胞修飾成類澱粉物質。
- 替代理論：物質在表皮－真皮介面產生，前驅蛋白由基底角質細胞分泌。支持證據為超微結構發現，以及在類澱粉沉積內證實有基底膜抗原如 type IV collagen 與 laminin。
- 這些皮膚類澱粉沉積雖對抗人類 IgG、IgM、IgA 抗體染色陽性，但此染色被認為是非特異性免疫球蛋白吸附的結果，而非免疫球蛋白為推定的前驅蛋白。
- Apolipoprotein E4、galectin-7、actin 亦被證實與原發性皮膚類澱粉沉積相關，可能由角質細胞局部合成。
- 原發性皮膚類澱粉沉積症曾觀察到小纖維神經病變 (small fiber neuropathy)，可能與伴隨的搔癢有關。
結節型類澱粉沉積症 (Nodular amyloidosis) 的機轉
- 抗 keratin 抗體無特定染色；類澱粉沉積由免疫球蛋白輕鏈組成，提示漿細胞來源，類似原發性全身型類澱粉沉積症的皮膚病灶。
- 因此其起源與斑疹型或苔癬型完全不同。
- 推測結節型是皮膚局部產生輕鏈；而原發性全身型併皮膚受累時，輕鏈來自全身循環。
類澱粉的特性（診斷染色與結構）
- H&E 染色：類澱粉呈無定形、嗜伊紅性、有裂縫的團塊。
- Congo red 染色：常規光學顯微鏡下呈橙紅色；偏光下呈綠色雙折射 (green birefringence)。
- 其他可用特殊染色：crystal violet、methyl violet、PAS、Sirius red、pagoda red、Dylon stain、Thioflavin T。
- AA（而非 AL）類澱粉在暴露於 potassium permanganate 後失去對 Congo red 的親和力——可用於區分。
- 電子顯微鏡：類澱粉呈 7 至 10 nm 寬、不分支、不吻合的纖維。
- X 光晶體學與紅外線光譜顯示特徵性交叉 β 摺板構型；此發現在所有類型類澱粉皆相同，無論臨床情境或化學組成。交叉 β 摺板結構被認為是其 Congo red 染色與雙折射的原因。
- 免疫組織化學：使用針對類澱粉纖維蛋白的抗體（如免疫球蛋白 γ 輕鏈、transthyretin、keratin、AA 蛋白）可協助區分類型，但有其限制。
- 精確蛋白鑑定（含 AL、ATTR、Alect2）：對 formalin 固定石蠟包埋切片或皮下脂肪細針抽吸標本施行液相層析－串聯質譜 (LC-MS/MS)；可用雷射捕獲技術取得檢測樣本。
圖 47-1：侵犯皮膚的類澱粉沉積症之概念性處理架構。FMF：家族性地中海熱。
圖 47-2：皮膚內類澱粉沉積的組織學特徵。此結節型類澱粉沉積症的例子中，真皮沉積呈嗜伊紅性、無定形並含裂縫（箭頭）。電子顯微鏡下可見成簇的絲狀沉積（）與 7–10 nm 不分支纖維（插圖）。*
表 47-2：類澱粉沉積症的化學分類。