原發性局部型皮膚類澱粉沉積症（PRIMARY LOCALIZED CUTANEOUS AMYLOIDOSIS）
原發性皮膚類澱粉沉積症與類澱粉在皮膚（但非內臟）中的沉積有關（見表 47.1）。最常見的變異型為斑疹型類澱粉沉積症（macular amyloidosis）、苔癬型類澱粉沉積症（lichen amyloidosis）與雙相型類澱粉沉積症（biphasic amyloidosis）。
臨床特徵——斑疹型、苔癬樣型、雙相型與色素異常型類澱粉沉積症（Clinical Features – Macular, Lichenoid, Biphasic, and Dyschromic Amyloidosis）
雖然原發性皮膚類澱粉沉積症典型上被分為斑疹型（macular amyloidosis）、丘疹型（lichen amyloidosis）與結節型（nodular amyloidosis），但前兩個疾病實體實際上代表一個臨床光譜的兩端。在部分病人、甚至部分病灶中，斑疹型與丘疹型可同時存在，稱為「雙相型類澱粉沉積症（biphasic amyloidosis）」。原發性皮膚類澱粉沉積症因伴隨的搔癢與皮膚病灶的外觀，可對生活品質造成深遠影響。
斑疹型類澱粉沉積症常有搔癢，但也可能無症狀。斑疹型類澱粉沉積症的病灶呈色素沉著，可為融合狀或波紋狀型態（圖 47.4A）。後者透過拉伸皮膚最能顯現。最常受侵犯的部位是上背部，特別是肩胛區域，其次為四肢的伸側面。可見線狀甚至母斑樣的型態（圖 47.4B）。斑疹型類澱粉沉積症通常於成年早期表現，女性受侵犯的頻率可能高於男性。在雙相型類澱粉沉積症中，細小的丘疹病灶疊加於色素沉著的背景之上。
「摩擦性類澱粉沉積症（friction amyloidosis）」一詞曾被用來描述一群病人，他們因來自尼龍刷、毛巾與其他粗糙材質的局部摩擦而促成斑疹與苔癬樣病灶的產生。斑疹型類澱粉沉積症與色素型感覺異常性背痛（notalgia paresthetica）之間也有顯著的臨床重疊，後者肩胛區域的搔癢導致摩擦與搔抓（見第 6 章）。
苔癬型類澱粉沉積症是原發性皮膚類澱粉沉積症最常見的型式，通常表現為脛部或其他伸側面（例如大腿前側或前臂）持續性的搔癢性斑塊（圖 47.5）。初始病灶為散在、堅實、有鱗屑、膚色或色素沉著的丘疹，後來融合成斑塊，常呈波紋狀或稜脊狀型態。發病之初，病灶通常為單側，但隨時間可發展出雙側對稱的分布型態。
原發性皮膚類澱粉沉積症表現為肛門與薦骨區域的色素沉著與苔癬化者，被描述為肛門—薦骨變異型，但這些病人在其他部位常有苔癬型類澱粉沉積症
或雙相型類澱粉沉積症。苔癬型類澱粉沉積症的情境中也曾有水疱性病灶的描述，但它們較常與全身性類澱粉沉積症相關。
斑疹型與/或苔癬型類澱粉沉積症也曾被描述與自體免疫結締組織疾病（例如全身性硬化症 [圖 47.6]、全身性紅斑性狼瘡、皮肌炎）以及原發性膽汁性肝硬化相關。曾觀察到一位病人其苔癬型類澱粉沉積症病灶在皮膚溫度較高的區域（例如沿著大型淺層靜脈的走向）不受侵犯，顯示類澱粉纖維形成在體內可能是溫度依賴性的過程。
注意眾多的丘疹，其中部分呈格狀陣列。
家族性原發性皮膚類澱粉沉積症症候群（Familial primary cutaneous amyloidosis syndromes）
已辨識出若干遺傳性疾病會使個體易於發展出原發性局部型皮膚類澱粉沉積症（primary localized cutaneous amyloidosis, PLCA）。
數個患有原發性局部型皮膚類澱粉沉積症的家族已被證實在編碼 oncostatin M 受體 β 次單元（OSMR；PLCA1）或介白素（IL）-31 受體 α 次單元（IL-31RA；PLCA2）的基因中帶有致病性變異。然而，OSMR 的蛋白質產物作為兩種受體的 β 次單元——不只是 OSMR，還有 IL-31R；此次單元接著與 IL-31RA 結合形成 IL-31 受體。值得注意的是，IL-31 已被證實在搔癢性皮膚狀況（例如皮膚炎、結節性癢疹）中具有重要性，而 nemolizumab（一種抗 IL-31RA 抗體）可減輕異位性皮膚炎病人的搔癢。在這些患有原發性局部型皮膚類澱粉沉積症的家族中，IL-31 訊息傳遞也可能受到單核球趨化蛋白 1（monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1）的影響。
色素異常型類澱粉沉積症（Dyschromic amyloidosis），亦稱為原發性局部型皮膚類澱粉沉積症 3（PLCA3），是一種不尋常的變異型，其中滴狀白斑疊加於色素沉著的背景之上，並與斑疹型及苔癬型類澱粉沉積症的特徵性病灶混合存在（見圖 67.27）。在色素異常型類澱粉沉積症病人中已偵測到 GPNMB（編碼 glycoprotein nonmetastatic melanoma protein b）的同型合子與複合異型合子突變。
Sipple syndrome 是一種體染色體顯性疾病，具有甲狀腺髓質癌、嗜鉻細胞瘤與副甲狀腺機能亢進的三聯徵（見第 63 章）。血清抑鈣素（calcitonin）濃度上升反映甲狀腺產生抑鈣素之濾泡旁 C 細胞的增生或癌變。第 2A 型多發性內分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia, MEN）與上背部搔癢性色素沉著區域相關。這些病灶曾被描述為感覺異常性背痛、斑疹型類澱粉沉積症與苔癬型類澱粉沉積症。其不尋常之處在於發病年齡早，常在 10 歲之前。辨識出此全身性疾病的皮膚徵象，可在診斷確立後促成預防性甲狀腺切除術。一項針對 10 個 MEN 2A 家族的研究發現苔癬型類澱粉沉積症的發生率為 36%；此外，所有患有皮膚類澱粉沉積症者在 RET 原致癌基因的第 634 密碼子上都有特定的致病性變異。
Partington 及其同事描述了一個罹患 X 染色體連鎖疾病的家族，其中成年女性有線狀色素沉著條紋，而男性病人則表現網狀、斑駁的褐色皮膚色素沉著，切片顯示真皮的類澱粉沉積（見於成人但不見於兒童）。在女性中，侵犯侷限於皮膚，但在男性病人中，可見反覆的呼吸道感染、角膜失養症與畏光（見第 67 章）。如同斑疹型類澱粉沉積症，其類澱粉沉積為角蛋白陽性，且不存在於其他組織。
在數個家族中已偵測到 X 染色體 Xp22 上 POLA1（編碼 DNA polymerase α1 的催化次單元）的致病性變異。這與促發炎基因（例如 NF-κB）的活化以及第 I 型干擾素表現特徵的增加有關。
其他相關疾病（Other associated disorders）
原發性皮膚類澱粉沉積症也曾被報告與先天性厚甲症（pachyonychia congenita）、先天性角化不良症（dyskeratosis congenita）與家族性掌蹠角化症相關。在數種藥物（例如胰島素）的注射部位，可發展出皮膚類澱粉沉積（見表 47.2）
臨床特徵——結節型類澱粉沉積症（Clinical Features – Nodular Amyloidosis）
結節型類澱粉沉積症罕見，表現為單發或多發的蠟樣結節或浸潤性斑塊，最常見於軀幹或四肢（圖 47.7A,B）。已在沉積物內證實有免疫球蛋白 γ 輕鏈與 β-microglobulin，且兩者都被認為是由附近的漿細胞所產生（圖 47.7D）。在數位結節型類澱粉沉積症病人中，經免疫組織化學或原位雜交所測定，皮膚漿細胞的免疫球蛋白輕鏈具單株限制性；其中一位病人的骨髓檢查顯示無株系性漿細胞增生的證據。值得注意的是，Sjögren syndrome 與皮膚或肺部的結節型類澱粉沉積症之間可能存在關聯。有人提出，至少某些皮膚結節型類澱粉沉積症的病例可能代表原發性皮膚邊緣區淋巴增生性疾病（淋巴瘤）的一種變異型，具有不尋常的組織病理特徵，但預後同樣極佳（見第 119 章）。
有報告指出結節型變異型進展為全身性侵犯，因此縱貫性評估是適當的。然而，近期的觀察顯示此風險約為 7%，遠低於先前所引述的 50%。雖然此長期研究中有 40% 的病人在表現時有副蛋白血症，但該球蛋白病在追蹤期間維持靜止，且進展為全身性侵犯
背部與下巴上堅實的蠟樣斑塊與結節。顏色可從膚色至粉黃色乃至紫紅色不等。C 組織學上，真皮內與血管周圍有廣泛的類澱粉沉積。D 可見與類澱粉沉積相關的漿細胞浸潤。D, Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
僅在 15 位病人中的 1 位被觀察到，發生於初次表現後 23 年。另一項針對 16 位結節型類澱粉沉積症病人的類似研究發現兩性分布接近相等，並有肢端分布的傾向。其中有一位病人隨後死於全身性類澱粉沉積症。
病理（Pathology）
在斑疹型與苔癬型類澱粉沉積症中，類澱粉沉積侷限於真皮上部，特別是乳頭層真皮（圖 47.4C）。在苔癬型類澱粉沉積症中，這些沉積可能撐大乳頭並將延長的表皮突向側方推移。上方的表皮常有慢性摩擦的特徵，例如棘皮症、緻密的正角化過度症（compact orthohyperkeratosis）（見圖 47.3A）。兩種型式中都可見噬黑色素細胞與稀疏的血管周圍淋巴組織球浸潤。雖然抗角蛋白抗體（例如 MNF 116）可能有助於確認這兩種原發性皮膚類澱粉沉積症型式中類澱粉沉積的角蛋白來源，但甚少需要用到（見圖 47.3D）。
相對地，在結節型變異型中，真皮、皮下組織與血管壁都被類澱粉瀰漫性浸潤（圖 47.7C）。血管周圍的漿細胞浸潤幾乎普遍存在，但大多數病例中並不明顯（見圖 47.7D）。輕鏈沉積的免疫染色可協助結節型類澱粉沉積症的診斷。如前所述，這些漿細胞通常為單株性，且近期有人提出若干原發性皮膚結節型類澱粉沉積症（「結節性類澱粉瘤，nodular amyloidoma」）的病例可能代表皮膚邊緣區淋巴增生性疾病（淋巴瘤）一種特殊的變異型。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
原發性皮膚類澱粉沉積症的診斷依據臨床型態學以及組織學上皮膚內類澱粉沉積的證實（見表 47.3）。
斑疹型類澱粉沉積症與感覺異常性背痛的外觀有顯著重疊。後者也見於上背部，並可有波紋狀色素沉著。組織學上，感覺異常性背痛的早期階段含有散在的壞死角質細胞與少量噬黑色素細胞，但無類澱粉沉積。然而，較晚期時，即使在同一病灶內，也可能出現沉積。當斑疹型類澱粉沉積症較為瀰漫或融合時，必須與發炎後色素沉著區分。鑑別診斷中的其他疾病實體可能包括汗斑、萎縮型扁平苔癬（lichen planus, LP）、持久性色素異常性紅斑（erythema dyschromicum perstans，灰皮症）與藥物誘發性色素沉著。
苔癬型類澱粉沉積症的主要鑑別診斷包括慢性單純苔癬（lichen simplex chronicus, LSC）與肥厚型 LP。兩者的特徵均為慢性搔癢性斑塊，常位於脛部，且組織學上呈現過度角化、棘皮症與輕至中度的淋巴組織球發炎性浸潤，但無類澱粉沉積。在 LSC 中，苔癬化常很顯著；而肥厚型 LP 病灶可能有紫紅色調，且組織學檢查上有苔癬樣浸潤伴空泡變性。臨床鑑別診斷中可能考慮的其他疾病實體包括丘疹性黏液沉積症、脛前黏液水腫、單純性/結節性癢疹、結節性類天疱瘡（pemphigoid nodularis）、念珠狀紅苔癬（lichen ruber moniliformis）與搔癢性表皮鬆解性水疱症（epidermolysis bullosa pruriginosa）。
結節型類澱粉沉積症可能類似原發性全身性類澱粉沉積症的皮膚病灶，後者應予排除。臨床鑑別診斷也包括其他結節性病灶（例如皮膚淋巴樣增生、類肉瘤病、膠樣粟粒疹），這些都有相當具特色的組織病理特徵，因此可輕易區分。
治療（Treatment）
迄今所描述的治療方式，在斑疹型或苔癬型類澱粉沉積症病人中，均未被證實具有治癒性或一致的療效（表 47.4）。治療必須針對打破這些病人通常存在的搔癢—搔抓—搔癢循環。慢性摩擦、搔抓與摩擦可作為可能的促發或加重因子，應告知病人此點。強效外用皮質類固醇在某種程度上有用，尤其在輕度病例中，而在密封下塗抹或與溫和的角質溶解劑（如水楊酸）併用（特別是在苔癬型類澱粉沉積症中）可能有額外的益處。受侵犯部位可藉由施用密封敷料（如親水膠體或浸有氧化鋅的紗布包裹）數週至數月來防止搔抓，但復發率可能很高。根據病例報告，外用鈣調磷酸酶抑制劑可能扮演輔助角色；而較近期，dupilumab 被觀察到是苔癬型類澱粉沉積症的有效治療。抗 IL-31RA 抗體 nemolizumab 是否會帶來改善仍有待確定。
在一項比較外用皮質類固醇與 UVB 或外用 PUVA 光療治療苔癬型類澱粉沉積症療效的研究中，接受任一型式光療的側別在搔癢與粗糙度評分上有較大的改善，而 PUVA 在減輕搔癢方面略勝一籌。磨皮術（Dermabrasion）已被證實對侵犯四肢的苔癬型類澱粉沉積症有益，其效果持續至少五年：表皮與部分乳頭層真皮連同部分類澱粉被移除，使再上皮化得以從附屬器結構開始進行。CO 或 erbium:YAG 雷射治療在某些斑疹型與苔癬型類澱粉沉積症病人中也可能有益。
類視色素包括 acitretin 與 alitretinoin 曾被報告可改善搔癢並使病灶變平，並使相關的色素沉著有部分清除。在一項初步研究中，低劑量 cyclophosphamide（每日 50 mg）在減輕苔癬型類澱粉沉積症的搔癢與丘疹上有效。然而，這些全身性藥物的副作用（見第 126 章與第 130 章）必須與可能的益處相權衡。
手術切除、冷凍治療、電乾燥法與 CO 雷射可用於治療結節型類澱粉沉積症，但局部復發常見。罕見情況下，局部復發缺乏類澱粉沉積，並具有典型原發性皮膚邊緣區淋巴瘤的組織病理特徵。有零星使用 cyclophosphamide 的報告（見上文）。
圖 47-3：在苔癬型類澱粉沉積症中使用特殊染色鑑別乳頭層真皮內的類澱粉沉積。
Fig. 47.3 在苔癬型類澱粉沉積症中使用特殊染色鑑別乳頭層真皮內的類澱粉沉積。A 在 hematoxylin & eosin 染色的切片中，除了緻密的正角化過度症與棘皮症之外，可見與噬黑色素細胞混合的類澱粉沉積位於乳頭層真皮內。B 以剛果紅染色，在偏振光下有特徵性的綠色雙折射；顏色可從黃綠色到藍綠色不等。C 以 Thioflavin T 染色，類澱粉沉積在紫外線螢光顯微鏡下呈明亮著色。D 角蛋白免疫組織化學染色陽性（MNF 116，廣譜抗角蛋白抗體）。A, Courtesy Lorenzo Cerroni, MD; B,C, Courtesy St John’s Institute of Dermatology; D, Courtesy Jennifer McNiff, MD.
圖 47-4：斑疹型類澱粉沉積症。
Fig. 47.4 斑疹型類澱粉沉積症。A 斑疹型類澱粉沉積症特徵性的波紋狀色素沉著。B 偶爾可見線狀強化。兩位病人也都可見散在的丘疹。C 組織學上，真皮乳頭內的類澱粉沉積（箭頭）以及乳頭層真皮內的噬黑色素細胞；注意類澱粉沉積中特徵性的裂隙。這些沉積可能很細微。C, Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 47-5：苔癬型類澱粉沉積症。
Fig. 47.5 苔癬型類澱粉沉積症。A 脛部多發性單一型態的丘疹；波紋狀外觀在側方最為明顯。B 小腿肚上眾多細小單一型態的丘疹，混雜著搔抓造成的局灶性出血性痂皮與色素減少的疤痕。B, Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 47-6：一名全身性硬化症病人的原發性皮膚類澱粉沉積症。
Fig. 47.6 一名全身性硬化症病人的原發性皮膚類澱粉沉積症。
圖 47-7：結節型類澱粉沉積症。
Fig. 47.7 結節型類澱粉沉積症。A, B
表 47-1：類澱粉沉積症的臨床分類。
Table 47.1 類澱粉沉積症的臨床分類。
表 47-2：類澱粉沉積症的化學分類。
Table 47.2 類澱粉沉積症的化學分類。除了 Aβ、AApoAII、ACal 與 ALect2（淺色網底）之外，均有在受侵犯或臨床上未受侵犯的皮膚與/或口腔黏膜中出現類澱粉沉積的報告。雖然已鑑定出 >40 種類澱粉型別9a，迄今在未列於表中的型別中尚無相關皮膚病灶的報告。GLP, glucagon-like peptide；IL1RAP, interleukin-1 receptor antagonist protein；TRAPS, TNF receptor-associated periodic syndrome。Adapted from Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid 2010;17:101–4.
表 47-3：類澱粉沉積的組織病理特徵。
Table 47.3 類澱粉沉積的組織病理特徵。
表 47-4：斑疹型與苔癬型類澱粉沉積症的治療。
Table 47.4 斑疹型與苔癬型類澱粉沉積症的治療。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。PUVA, psoralen plus UVA；UVB, ultraviolet B。