原發性局部皮膚類澱粉沉積症 (Primary Localized Cutaneous Amyloidosis)
重點一覽
- 類澱粉沉積於皮膚但不在內臟器官。
- 最常見的變異型：斑疹型 (macular amyloidosis)、苔癬型 (lichen amyloidosis)、雙相型 (biphasic amyloidosis)。
臨床特徵——斑疹型、苔癬型、雙相型、色素異常型
- 傳統上分為斑疹型、丘疹型（苔癬型）、結節型，但前兩者實為同一臨床譜的兩端。部分病人甚至部分病灶同時有斑疹與丘疹型，稱「雙相型類澱粉沉積症」。
- 因伴隨搔癢與皮膚病灶外觀，可對生活品質造成深遠影響。
斑疹型 (Macular amyloidosis)
- 常搔癢但也可無症狀。
- 病灶為色素增加，呈融合狀或波紋狀 (rippled) 型態；後者以拉開皮膚時最易辨識。
- 最常見部位為上背，尤其肩胛區，其次為四肢伸側。
- 可見線狀甚至痣狀型態。
- 通常在成年早期出現，女性可能較男性常見。
- 雙相型：細小丘疹病灶疊加在色素增加的背景上。
摩擦性類澱粉沉積症 (Friction amyloidosis)
- 用來描述一群病人：局部摩擦（尼龍刷、毛巾及其他粗糙材質）促成斑疹與苔癬型病灶。
- 斑疹型類澱粉沉積症與色素型背部感覺異常 (notalgia paresthetica) 有顯著臨床重疊——後者肩胛區搔癢導致搓揉與抓搔。
苔癬型 (Lichen amyloidosis)
- 最常見的原發性皮膚類澱粉沉積症型別。
- 通常表現為小腿或其他伸側（前大腿、前臂）持續性搔癢斑塊。
- 初始病灶為散在、堅實、有鱗屑、膚色或色素增加的丘疹，後融合成斑塊，常呈波紋狀或稜脊狀型態。
- 起初通常單側，隨時間可發展成雙側對稱分布。
其他表現
- 肛門薦部變異型 (ano-sacral variant)：肛門與薦部區的色素沉著與皮膚苔癬化；但這些病人常在其他處有苔癬型或雙相型。
- 苔癬型也曾描述水泡病灶，但水泡更常與全身型類澱粉沉積症相關。
- 斑疹型和／或苔癬型亦曾描述與自體免疫結締組織病（系統性硬化症、系統性紅斑性狼瘡、皮肌炎）與原發性膽道肝硬化相關。
- 曾觀察到一位病人在皮膚溫度較高處（如大型表淺靜脈行經處）的苔癬型病灶被跳過，提示類澱粉纖維形成在體內可能是溫度依賴的過程。
家族性原發性皮膚類澱粉沉積症症候群
- PLCA1 / PLCA2：數個家族被證實在編碼 oncostatin M 受體 β 次單元的 OSMR（PLCA1）或 IL-31 受體 α 次單元的 IL31RA（PLCA2）有致病變異。
- 注意：OSMR 的蛋白產物同時作為兩種受體的 β 次單元——不僅 OSMR，也包括 IL-31R；此次單元再與 IL-31RA 結合形成 IL-31 受體。
- IL-31 已證實在搔癢性皮膚疾病（皮膚炎、結節性癢疹）中具重要性；抗 IL-31RA 抗體 nemolizumab 可減輕異位性皮膚炎病人的搔癢。
- 在這些家族中，IL-31 訊息傳遞也可能受單核球化學吸引蛋白 1 (MCP-1) 影響。
- 色素異常型類澱粉沉積症 (dyschromic amyloidosis, PLCA3)：不常見變異型，在色素增加的背景上疊加點滴狀白斑 (guttate leukoderma)，並混雜斑疹型與苔癬型的特徵病灶。已在病人中偵測到 GPNMB（編碼 glycoprotein nonmetastatic melanoma protein b）的同型合子與複合異型合子突變。
- Sipple 症候群 / MEN 2A：體染色體顯性疾病，三聯症為甲狀腺髓質癌、腎上腺髓質瘤 (pheochromocytomas)、副甲狀腺功能過高。血清 calcitonin 升高反映甲狀腺產 calcitonin 的濾泡旁 C 細胞增生或癌變。
- MEN 2A 與上背搔癢性色素增加區域相關；病灶曾被描述為背部感覺異常、斑疹型類澱粉沉積症、苔癬型類澱粉沉積症。
- 特殊之處是發病年齡早，常在 10 歲前。認出這個全身性疾病的皮膚徵象，可在診斷確立後導向預防性甲狀腺切除。
- 一項 10 個 MEN 2A 家族的研究發現苔癬型類澱粉沉積症發生率 36%；且所有有皮膚類澱粉沉積症者，其 RET 原癌基因 codon 634 都有特定致病變異。
- Partington 等人描述的 X 染色體連鎖疾病：成年女性有線狀色素增加條紋；男性病人呈網狀、斑駁的褐色皮膚色素，切片顯示真皮類澱粉沉積（成人有、兒童無）。女性受累僅限皮膚；男性則有反覆呼吸道感染、角膜失養症、畏光。如斑疹型類澱粉沉積症，其類澱粉沉積 keratin 陽性且不存在於其他組織。
- POLA1：位於 Xp22（編碼 DNA polymerase α1 的催化次單元）的致病變異已在數個家族中偵測到，伴隨促發炎基因（如 NF-κB）活化與第 I 型干擾素表現型增加。
其他相關疾病
- 亦曾報告與先天性厚甲症 (pachyonychia congenita)、先天性角化不良症 (dyskeratosis congenita)、家族性掌足底角化症相關。
- 數種藥物（如 insulin）的注射部位可發生皮膚類澱粉沉積。
臨床特徵——結節型類澱粉沉積症 (Nodular Amyloidosis)
- 罕見，表現為單發或多發蠟樣結節或浸潤性斑塊，最常在軀幹或四肢。
- 沉積內已證實有免疫球蛋白 γ 輕鏈與 β-microglobulin，兩者皆認為由鄰近的漿細胞產生。
- 數名病人的皮膚漿細胞經免疫組織化學或原位雜交確認其免疫球蛋白輕鏈呈單株限制；一位病人的骨髓檢查無株性漿細胞增生證據。
- Sjögren 症候群與皮膚或肺部結節型類澱粉沉積症可能相關。
- 有人提出至少部分皮膚結節型類澱粉沉積症可能代表**原發性皮膚邊緣區淋巴增生性疾病（淋巴瘤）**的變異型，具不尋常的病理特徵但預後同樣極佳。
- 進展為全身受累：有報告，故適合長期追蹤。近期觀察顯示此風險約 7%，遠低於先前引用的 50%。該長期研究中雖 40% 病人在初診時有副蛋白症，但 γ 球蛋白症在追蹤期間保持穩定，且 15 位病人中僅 1 位在初診 23 年後進展為全身受累。
- 另一項 16 位結節型病人的研究發現男女分布近乎相等，有肢端分布傾向；其中一位病人後續死於全身型類澱粉沉積症。
病理
- 斑疹型與苔癬型：類澱粉沉積侷限於上真皮，特別是乳突真皮。
- 苔癬型的沉積可撐大真皮乳突並將延長的真皮乳突脊向兩側推移。
- 上方表皮常有慢性搓揉的特徵：表皮增厚 (acanthosis)、緻密正角化過度 (compact orthohyperkeratosis)。
- 兩型皆可見黑色素噬細胞與稀疏的血管周圍淋巴組織細胞浸潤。
- 抗 keratin 抗體（如 MNF 116）可用於確認類澱粉沉積的 keratin 來源，但很少需要。
- 結節型：真皮、皮下與血管壁被類澱粉瀰漫浸潤。
- 血管周圍漿細胞浸潤幾乎必然存在，但多數病例不明顯。
- 輕鏈沉積的免疫染色有助診斷。這些漿細胞通常為單株性；近期有人提出部分原發性皮膚結節型類澱粉沉積症（「nodular amyloidoma」）可能代表皮膚邊緣區淋巴增生性疾病（淋巴瘤）的特殊變異型。
鑑別診斷
- 診斷基於臨床型態學與組織學上皮膚內類澱粉沉積的證實。
- 斑疹型 vs. 背部感覺異常 (notalgia paresthetica)：外觀顯著重疊。後者亦見於上背並可有波紋狀色素增加。組織學上，背部感覺異常早期含散在壞死性角質細胞與少數黑色素噬細胞但無類澱粉沉積；然而後期即使在同一病灶內也可出現沉積。
- 斑疹型較瀰漫或融合時，須與發炎後色素沉著區分。其他：汗斑 (pityriasis versicolor)、萎縮型扁平苔癬 (atrophic LP)、持久性色素異常性紅斑（灰色皮膚病 ashy dermatosis）、藥物誘發色素沉著。
- 苔癬型的主要鑑別：慢性單純性苔癬 (LSC) 與增生型扁平苔癬 (hypertrophic LP)。兩者皆為慢性搔癢斑塊、常在小腿，組織學上有角化過度、表皮增厚、輕至中度淋巴組織細胞浸潤，但無類澱粉沉積。LSC 的苔癬化常很顯著；增生型 LP 病灶可有紫紅色調，組織學上有苔癬樣浸潤併空泡變性。
- 其他臨床鑑別：丘疹型黏液沉積症、前脛黏液水腫、單純性／結節性癢疹、結節性類天疱瘡 (pemphigoid nodularis)、lichen ruber moniliformis、搔癢型表皮鬆解性水泡症 (epidermolysis bullosa pruriginosa)。
- 結節型可像原發性全身型類澱粉沉積症的皮膚病灶，應排除後者。臨床鑑別亦含其他結節性病灶（皮膚淋巴組織增生、肉芽腫病、膠質乳突），這些皆有相當特殊的病理特徵故易區分。
治療
斑疹型與苔癬型
- 迄今無任何治療方式被證明可治癒或一致有效（見 Table 47.4）。
- 治療必須針對打斷這些病人常存在的癢－抓－癢循環 (itch–scratch–itch cycle)。慢性摩擦、抓搔、搓揉可為誘發或加重因子，應告知病人。
- 強效外用皮質類固醇有一定程度助益，尤其輕度病例；密封下使用或搭配輕度角質溶解劑如 salicylic acid（特別是苔癬型）可能有加成效益。
- 可用密封敷料（hydrocolloid 或浸 zinc oxide 的紗布）保護受累部位免於抓搔，持續數週至數月，但復發率可能高。
- 依病例報告，外用鈣調磷酸酶抑制劑可有輔助角色；較近期觀察到 dupilumab 對苔癬型是有效治療。抗 IL-31RA 抗體 nemolizumab 是否會帶來改善尚待確定。
- 光療：一項比較外用皮質類固醇與 UVB 或外用 PUVA 治療苔癬型的研究中，接受任一種光療的側別在搔癢與粗糙度分數上改善更大，其中 PUVA 在減輕搔癢上略勝一籌。
- 磨皮術 (dermabrasion) 對侵犯四肢的苔癬型有益，效果至少持續五年：移除表皮與部分乳突真皮連同部分類澱粉，讓再上皮化自附屬結構發生。
- CO₂ 或 erbium:YAG 雷射治療對部分斑疹型與苔癬型病人可能有益。
- Retinoids（acitretin、alitretinoin）曾報告可改善搔癢並使病灶變平，伴隨部分色素增加清除。
- 一項初步研究中，低劑量 cyclophosphamide (50 mg daily) 在減輕苔癬型的搔癢與丘疹上有效。但這些全身性藥物的副作用必須與可能效益權衡。
結節型
- 手術切除、冷凍治療、電乾燥術、CO₂ 雷射皆可使用，但局部復發常見。
- 罕見情況下局部復發處缺乏類澱粉沉積，而呈典型原發性皮膚邊緣區淋巴瘤的病理特徵。
- 有零星使用 cyclophosphamide 的報告。
圖 47-3：苔癬型類澱粉沉積症中辨識乳突真皮類澱粉沉積的特殊染色。A H&E 染色切片中，類澱粉沉積混雜黑色素噬細胞位於乳突真皮，另有緻密正角化過度與表皮增厚。B Congo red 染色在偏光下呈特徵性綠色雙折射，顏色可自黃綠到藍綠。C Thioflavin T 染色在紫外線螢光顯微鏡下類澱粉沉積明亮染色。D Keratin（MNF 116，廣譜抗 keratin 抗體）免疫組織化學染色陽性。
圖 47-4：斑疹型類澱粉沉積症。A 斑疹型特徵性的波紋狀色素增加。B 偶可見線狀強化。兩位病人亦可見散在丘疹。C 組織學上真皮乳突內的類澱粉沉積（箭頭）以及乳突真皮內的黑色素噬細胞；注意類澱粉沉積中特徵性的裂縫。這些沉積可能很細微。
圖 47-5：苔癬型類澱粉沉積症。A 小腿上多發單一形態丘疹，波紋狀外觀在側邊最明顯。B 小腿後側多數小型單一形態丘疹，混雜抓搔造成的局部出血性結痂與色素減退疤痕。
表 47-4：斑疹型與苔癬型類澱粉沉積症的治療。證據等級：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。