痛風（GOUT）
同義詞 尿酸鹽結晶關節病變（Urate crystal arthropathy） 足痛風／Podagra（第一蹠趾關節，first MTP joint） 尿酸鹽沉積病（Urate deposition disease）
重點特徵（Key features）
痛風是一種代謝性疾病，其潛在異常為高尿酸血症（hyperuricemia）
針狀的單鈉尿酸鹽（monosodium urate）結晶沉積可見於多個部位，最常見為皮膚（以痛風石 tophi 的形式）與關節
在關節液的新鮮製備標本以及自痛風石擠出的物質中，以偏光顯微鏡檢查時結晶呈現負性雙折射（negative birefringence）
在常規固定的組織切片中，可於真皮與皮下組織見到含有針狀裂隙（needle-like clefts）的無定形沉積物
前言（Introduction）
痛風是一種代謝性疾病，來自過飽和體液的針狀單鈉尿酸鹽（尿酸的離子化形式）結晶沉積於組織內。臨床表現包括痛風性關節炎（gouty arthritis）、結晶蓄積於結締組織中（痛風石，tophi）、尿酸腎結石（uric acid nephrolithiasis）以及腎功能損害。
流行病學（Epidemiology）
痛風是結晶誘發性關節炎中最常見的形式，其盛行率在過去數十年間似乎已增加。最常受侵犯者為 40–50 歲的男性。男女比為 9：1，且大多數罹患痛風的女性為停經後婦女。痛風見於高達 4% 的成人，且約 20% 的病人有痛風家族史。
致病機轉（Pathogenesis）
痛風是尿酸鹽結晶自過飽和體液中析出並沉積的結果。尿酸是嘌呤（purines）分解代謝的終產物。當身體增加尿酸生成，或腎臟未排泄足夠的量時，其結果即為高尿酸血症（表 48.2）。企圖吞噬尿酸鹽結晶的嗜中性球之遷移與活化，會導致嗜中性球胞外捕捉網（neutrophil extracellular traps, NETs）的生成。後者經由 RIPK3-MLKL 訊息傳遞活化 NLRP3 inflammasome（見圖 4.2），隨後產生促發炎細胞激素。RIPK3 與 MLKL 代表壞死性凋亡（necroptosis）路徑的兩個核心蛋白。值得注意的是，NETs 亦可促進痛風發炎期的自行緩解。
臨床特徵（Clinical Features）
典型的痛風病人為中年或年長男性，可能有此疾病的家族史。危險因子包括肥胖、過度飲酒、腎功能不全，以及某些藥物，最常見為利尿劑。痛風的自然病程涉及四個臨床階段：(1) 無症狀高尿酸血症；(2) 急性痛風性關節炎；(3) 間歇期痛風（intercritical gout，即發作之間的間隔，其持續時間會逐漸縮短）；以及 (4) 慢性痛風石性痛風（chronic tophaceous gout）。
急性痛風性關節炎（Acute gouty arthritis）
痛風最常見的症狀是在 6–12 小時內發展出嚴重的關節疼痛，並伴隨壓痛、紅斑、發熱與腫脹。初次發作常為單一關節，但在高達 40% 的病人中可為多關節性。在 75% 的病人中，第一蹠趾關節受侵犯（稱為 podagra）；其他部位包括膝、踝與足部，較少見者為手、腕與肘。發燒與全身症狀可能伴隨痛風的急性發作。隨著腫脹消退，皮膚呈現紫羅蘭色調，並常於水腫消退後接著出現脫屑。
慢性痛風石性痛風（Chronic tophaceous gout）
單鈉尿酸鹽的皮膚沉積物，稱為「痛風石（tophi）」，通常在痛風發病後平均 10 年出現。這些痛風石表現為堅實的真皮或皮下丘疹與結節，或呈梭形腫脹。其輪廓可為平滑或多葉狀（圖 48.1），顏色從膚色到白–黃色到紅色不等（圖 48.2）。表面可能潰瘍，且可能伴隨物質的排出，其性狀從含白色斑點的清澈液體到濃稠的白堊樣物質不等。
痛風石最常見的位置為關節上方的皮膚以及耳輪（helix of the ear）。不尋常的部位包括眼、鼻、喉、乳房與心臟瓣膜。然而，痛風石發生於少於 10% 的痛風病人。依痛風石的大小與位置而定，當血清尿酸值恢復正常時，可發生完全、部分或極少的消退。
尿中尿酸值升高與尿酸腎結石有關，並可能在尿酸於腎小管與集尿管中析出時造成急性腎衰竭。後者最常見的情境為在對快速分裂、對化療敏感的惡性腫瘤（例如白血病、淋巴瘤）進行化學治療後的腫瘤溶解症候群（tumor lysis syndrome）。
痛風的初始診斷通常在急性關節炎的情境下做出，依據為關節液抽吸物中存在尿酸鹽結晶。高尿酸血症通常存在，但單憑此點不足以建立痛風的確定診斷。急性發作期間其他的實驗室異常包括白血球計數升高（於關節液與血液中）與 ESR 升高。
紅斑反映了周圍的發炎。
以偏光顯微鏡檢查時，針狀的尿酸鹽結晶會依其相對於「紅板（red plate）」補償器軸線的排列方向而由黃色變為藍色，亦即其呈現負性雙折射。在反覆發作的病人中，受侵犯關節的 X 光片常顯示「穿鑿樣（punched-out）」侵蝕，並具有硬化的「懸垂（overhanging）」邊緣，但無骨贅（osteophytes）。收集 24 小時尿液測定尿酸，可辨識出具腎結石風險的病人（見表 48.2）。
病理學（Pathology）
福馬林固定之痛風石的關鍵組織學特徵，為真皮與皮下組織內存在無定形物質的沉積，對應於結晶沉積的部位。這些沉積物含有針狀裂隙（代表已溶解的尿酸鹽結晶），周圍環繞著含多核巨細胞的肉芽腫性浸潤（圖 48.3）。在較久的病灶中偶可見到續發性鈣化甚至骨化。
為了保存結晶，切片檢體需置於以乙醇為基底的固定液中，例如 Carnoy’s fluid。接著，在一般光或偏光下，可見到細針狀結晶呈明亮折光的棕色鞘狀構造。以 20% 硝酸銀溶液染色時，結晶呈黑色而周圍組織呈黃色；而以 De Galantha 染色時，結晶呈棕色至黑色。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
急性痛風性關節炎的鑑別診斷包括假性痛風（見下文）、骨關節炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎（先前稱為 Reiter disease）以及化膿性關節炎（septic arthritis）。鑑於其破壞性本質，即使在先前已建立痛風診斷的病人中，仍需考慮化膿性關節炎。關節液抽吸物中存在具負性雙折射的針狀結晶即可診斷痛風，而 Gram 染色與培養則可排除化膿性關節炎。偶爾，病人會被誤診為蜂窩性組織炎。
皮膚痛風石的鑑別診斷包括黃色瘤（xanthomas）、類風濕性結節（rheumatoid nodules）與皮膚鈣質沉著症（calcinosis cutis）。以偏光檢查擠出的液體或白堊樣物質，可提供「床邊」診斷。以超音波檢查，痛風石內可見中央的清晰空腔（clear spaces），而類風濕性結節則含有中央的高回音區。
治療（Treatment）
對於急性痛風，於發作 24 小時內以最高的安全劑量服用短效口服非類固醇消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs），並持續至症狀存在期間，例如 indomethacin 50 mg 每日三次連續數日。禁忌症包括消化性潰瘍、腎功能不全與抗凝血治療。
Colchicine 是秋水仙（autumn crocus）的衍生物，經由與微管結合，抑制被吞噬的尿酸鹽結晶運送至嗜中性球內的溶酶體。Colchicine 亦干擾白血球的遷移、趨化與黏附。對於腎功能正常且未接受強效 CYP3A4 抑制劑的病人，急性痛風發作的建議劑量為口服 1.2 mg，1 小時後再給 0.6 mg。低劑量 NSAIDs 與 colchicine（0.6 mg 每日兩次）皆用於預防。在美國以外，colchicine 錠劑通常含 0.5 mg。Colchicine 的副作用概述於表 130.9。若 NSAIDs 與 colchicine 無效或有禁忌，可使用關節內或全身性皮質類固醇 1–3 週。
降尿酸治療（urate-lowering therapy, ULT）包含黃嘌呤氧化酶抑制劑 allopurinol 與 febuxostat，兩者阻斷尿酸的生成。Allopurinol 是首選的第一線 ULT，但建議採用低起始劑量（≤100 mg/day，若有慢性腎臟病則更低）。ULT 適用於具痛風石性痛風、因痛風造成影像學損害，或頻繁痛風發作的病人。開始 ULT 時，亦建議併用抗發炎預防治療 3–6 個月。
Allopurinol 的副作用包括腹瀉、血小板低下、肝炎，以及皮膚疹，範圍可從麻疹樣（morbilliform）到紅皮症到 Stevens–Johnson syndrome／毒性表皮壞死溶解症（SJS/TEN）。HLA-B*58:01 陽性的個體發生嚴重皮膚不良反應（包括 SJS/TEN 與 DRESS）的風險明顯增加。值得注意的是，此等位基因在漢族中國人、韓國人或泰國人血統者中最為常見。Febuxostat 的主要副作用為肝酵素上升與心血管血栓栓塞事件。這兩種藥物皆可能發生藥物–藥物交互作用，例如與 azathioprine（見圖 130.5）。促尿酸排泄劑（uricosuric agents）例如口服 probenecid，可加入使用或作為腎功能正常且無腎結石病人的第二線治療。整體而言，建議維持血清尿酸值 ≤6 mg/dl。較新的藥物 lesinurad 是一種尿酸再吸收的選擇性抑制劑。
有些病人可能因減少富含嘌呤的食物（例如內臟肉品〔肝、心〕、魚類）、酒精攝取與體重而獲益。在可能發生腫瘤溶解症候群的情境下，可給予靜脈注射 rasburicase，其可快速將尿酸轉換為溶解度較高的尿囊素（allantoin）。每兩個月一次靜脈注射的 pegloticase 具有相同的作用機轉，可用於對傳統治療頑固的慢性痛風病人。IL-1 阻斷劑（例如 anakinra、canakinumab）已被用於對其他治療無反應的反覆性急性痛風，但目前尚未核准用於此適應症（見圖 45.13）。
圖 48-1：手指的痛風石性痛風。沉積物造成多葉狀外觀，並有經表皮排除（transepidermal elimination）的證據。在黃–白色丘疹上做一個小切口，接著以顯微鏡檢查擠出的物質，即可作出床邊診斷。
圖 48-2：耳屏（tragus）的痛風石性痛風。
圖 48-3：痛風石性痛風——組織病理學特徵。A 於真皮與皮下組織內，可見無定形、無細胞物質的沉積。B 這些沉積物含有針狀裂隙。C 組織球與多核巨細胞環繞部分沉積物。
表 48-1：具有真皮沉積物的疾患——組織學特徵。BMZ，基底膜帶（basement membrane zone）；ECM1，細胞外基質蛋白 1（extracellular matrix protein 1）；EPP，紅血球生成性原紫質症（erythropoietic protoporphyria）。
表 48-2：高尿酸血症的分類。ATP，腺苷三磷酸（adenosine triphosphate）。