痛風 (Gout)
- 同義詞：尿酸鹽結晶關節病 (urate crystal arthropathy)、podagra（第一蹕趾掌關節）、尿酸鹽沉積病 (urate deposition disease)。
重點一覽
- 痛風是代謝性疾病，底層異常為高尿酸血症 (hyperuricemia)。
- 針狀單鈉尿酸鹽 (monosodium urate) 結晶沉積於數個部位，最常見為皮膚（形成痛風石 tophi）與關節。
- 在滑液與痛風石擠出物的新鮮製備標本中，結晶在偏光顯微鏡下呈負性雙折射 (negative birefringence)。
- 常規固定的組織切片中，真皮與皮下可見含針狀裂隙 (needle-like clefts) 的無定形沉積。
疾病定義
- 針狀單鈉尿酸鹽結晶（尿酸的離子化形式）從過飽和體液中沉積於組織內。
- 臨床表現：痛風性關節炎、結締組織內結晶累積（痛風石）、尿酸腎結石、腎功能損害。
流行病學
- 最常見的結晶誘發性關節炎，過去數十年盛行率似有增加。
- 最常影響 40–50 歲男性；男女比 9:1，多數女性痛風病人為停經後。
- 見於高達 4% 的成人；約 20% 病人有痛風家族史。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 尿酸為 purine 分解代謝的終產物。當身體尿酸產生增加或腎臟排除不足，即造成高尿酸血症（見 Table 48.2）。
- 中性球遷移並活化以試圖吞噬尿酸鹽結晶，導致中性球細胞外陷阱 (neutrophil extracellular traps, NETs) 的產生。
- NETs 經 RIPK3-MLKL 訊息傳遞活化 NLRP3 發炎體，隨後產生促發炎細胞激素。RIPK3 與 MLKL 是壞死性凋亡 (necroptosis) 路徑的兩個核心蛋白。
- 值得注意的是，NETs 也可促進痛風發炎期的自行緩解。
臨床特徵
- 典型病人為中年或年長男性，可能有家族史。
- 危險因子：肥胖、過量飲酒、腎功能不足、某些藥物（最常見為利尿劑）。
- 自然病程四階段：
- 無症狀高尿酸血症
- 急性痛風性關節炎
- 間期痛風 (intercritical gout)——發作間隔，會逐漸縮短
- 慢性痛風石性痛風 (chronic tophaceous gout)
急性痛風性關節炎
- 最常見症狀為 6–12 小時內發展的嚴重關節痛，伴壓痛、紅斑、發熱、腫脹。
- 初次發作常為單關節，但高達 40% 病人可為多關節。
- 75% 病人侵犯第一蹕趾掌關節（稱 podagra）；其他部位有膝、踝、足，較少見手、腕、肘。
- 急性發作可伴發燒與全身症狀。
- 腫脹消退時皮膚呈紫紅色調，隨水腫消退常繼以脫屑。
慢性痛風石性痛風
- 皮膚單鈉尿酸鹽沉積（痛風石）通常在痛風發作後平均 10 年才出現。
- 表現為堅實的真皮或皮下丘疹與結節，或紡錘狀腫脹。輪廓可平滑或多分葉；顏色自膚色至白黃至紅色。
- 表面可潰瘍並有物質排出，自帶白色斑點的清澈液體到濃稠白粉狀物質。
- 最常見位置：關節上方皮膚與耳輪。不常見部位：眼、鼻、喉、乳房、心臟瓣膜。
- 痛風石發生於不到 10% 的痛風病人。
- 依痛風石大小與位置，血清尿酸正常化後可完全、部分或極少消退。
腎臟
- 尿中尿酸濃度升高與尿酸腎結石相關；尿酸在腎小管與集尿管沉澱時可致急性腎衰竭。
- 後者最常見的情境是快速分裂、對化療敏感的惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤）化療後的腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome)。
診斷
- 痛風的初步診斷通常在急性關節炎情境下，依據關節液抽吸中存在尿酸鹽結晶。
- 高尿酸血症通常存在，但單靠高尿酸血症不足以確立痛風的確定診斷。
- 急性發作期其他實驗室異常：白血球數（關節液與血中）與 ESR 升高。
- 偏光顯微鏡：針狀尿酸鹽結晶會依相對於「紅板 (red plate)」補償器軸線的排列而由黃色變藍色，即呈負性雙折射。
- X 光：反覆發作病人的受累關節常顯示「打洞狀 (punched-out)」侵蝕併硬化的「懸垂 (overhanging)」邊緣，但無骨刺 (osteophytes)。
- 24 小時尿液尿酸收集可辨識有腎結石風險的病人。
病理
- Formalin 固定痛風石的關鍵組織學特徵：真皮與皮下的無定形物質沉積，對應結晶沉積部位。
- 這些沉積含針狀裂隙（代表已溶解的尿酸鹽結晶），周圍由肉芽腫性浸潤併多核巨細胞環繞。
- 較舊病灶偶可見次發性鈣化甚至骨化。
- 保存結晶的關鍵：切片標本需放入酒精基底固定液，如 Carnoy’s fluid。之後在普通或偏光下可見明亮折射的褐色細針狀結晶鞘。
- 以 20% silver nitrate 溶液染色，結晶呈黑色而周圍組織呈黃色；以 De Galantha 染色，結晶呈褐至黑色。
鑑別診斷
- 急性痛風性關節炎：假性痛風、骨關節炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎（舊稱 Reiter 病）、感染性關節炎。
- 感染性關節炎因其破壞性，即使已確立痛風診斷的病人也需考慮。
- 關節液抽吸中出現負性雙折射的針狀結晶對痛風具診斷性；Gram 染色與培養則排除感染性關節炎。
- 偶被誤診為蜂窩性組織炎。
- 皮膚痛風石：黃色瘤 (xanthomas)、類風濕結節、皮膚鈣質沉積症。
- 以偏光檢查擠出的液體或白粉狀物質可提供「床邊診斷」。
- 超音波：痛風石內見中央清亮空間，而類風濕結節含中央高回音區。
治療
急性痛風
- 短效口服 NSAIDs：於發作 24 小時內以最高安全劑量服用，持續至症狀緩解，例如 indomethacin 50 mg three times daily 數日。禁忌：胃潰瘍、腎功能不足、抗凝血狀態。
- Colchicine（秋水仙衍生物）：藉結合微管抑制被吞噬的尿酸鹽結晶運送至中性球內溶酶體；亦干擾白血球遷移、化學趨向與黏附。
- 腎功能正常且未接受強效 CYP3A4 抑制劑者，急性痛風發作建議劑量為口服 1.2 mg，1 小時後再 0.6 mg。
- 預防用：低劑量 NSAIDs 與 colchicine (0.6 mg twice daily)。
- 美國以外的 colchicine 錠劑常含 0.5 mg。
- 關節內或全身性皮質類固醇：若 NSAIDs 與 colchicine 無效或有禁忌，可用 1–3 週。
降尿酸治療 (Urate-Lowering Therapy, ULT)
- 由 xanthine oxidase 抑制劑 allopurinol 與 febuxostat 組成，阻斷尿酸產生。
- Allopurinol 為首選第一線 ULT，但建議低起始劑量（≤100 mg/day，若有慢性腎病則更低）。
- ULT 適應症：痛風石性痛風、痛風造成的影像學損傷、頻繁痛風發作。
- 開始 ULT 時建議同時給予 3–6 個月的抗發炎預防治療。
- Allopurinol 副作用：腹瀉、血小板減少、肝炎、皮疹（自 morbilliform 到紅皮症到 SJS/TEN）。
- HLA-B*58:01 陽性者發生嚴重皮膚不良反應（含 SJS/TEN 與 DRESS）的風險顯著增加；此對偶基因在漢族華人、韓國人、泰國人後裔最常見。
- Febuxostat 主要副作用：肝酵素升高、心血管血栓栓塞事件。
- 兩藥皆可有藥物交互作用（如與 azathioprine）。
- 排尿酸劑如口服 probenecid 可加入或作為腎功能正常、無腎結石病人的第二線治療。
- 整體目標：維持血清尿酸 ≤6 mg/dl。
- Lesinurad 為較新藥物，是尿酸再吸收的選擇性抑制劑。
其他
- 部分病人可從減少高 purine 食物（內臟肉類如肝、心；魚類）、飲酒與體重獲益。
- 潛在腫瘤溶解症候群情境：可給予靜脈 rasburicase，快速將尿酸轉為較可溶的 allantoin。
- 每兩月一次靜脈 pegloticase（相同機轉）可用於對傳統治療頑固的慢性痛風病人。
- IL-1 阻斷劑（anakinra、canakinumab）已用於對其他治療無反應的復發性急性痛風，但目前未核准此適應症。
圖 48-1：手指的痛風石性痛風。沉積造成多分葉外觀，並有經表皮排除 (transepidermal elimination) 的證據。在黃白色丘疹上做小切口後顯微鏡檢查擠出物，即可床邊診斷。
圖 48-3：痛風石性痛風的組織病理特徵。A 真皮與皮下有無定形、無細胞物質的沉積。B 這些沉積含針狀裂隙。C 組織細胞與多核巨細胞環繞部分沉積。
表 48-2：高尿酸血症的分類。ATP：三磷酸腺苷。