脂質蛋白沉積症（LIPOID PROTEINOSIS）
同義詞：皮膚與黏膜玻璃樣變性（Hyalinosis cutis et mucosae） Urbach–Wiethe disease
重點特徵（Key features）
一種罕見的自體隱性遺傳沉積性疾患，肇因於 ECM1 的突變
ECM1 編碼細胞外基質蛋白 1（extracellular matrix protein 1）
類玻璃樣（hyalin-like）物質沉積於多個器官內，包括皮膚、口腔黏膜、喉部與腦
丘疹與結節好發於臉部，凹陷性疤痕亦然；皮膚瀰漫性蠟樣增厚可伴隨疣狀變化，尤其在肘部、膝部與手部
歷史（History）
脂質蛋白沉積症最早由 Siebenmann 於 1908 年描述。二十年後，由兩位維也納醫師——皮膚科醫師 Erich Urbach 與耳鼻喉科醫師 Camillo Wiethe——確立為一個獨立的疾病實體。
流行病學（Epidemiology）
大多數病人為歐洲血統，包括 17 世紀中葉定居於南非之荷蘭移民的後裔。南非白人（Afrikaners）不僅具有此遺傳疾病的最高發生率，亦呈現創始者效應（founder effect），亦即該族群共享一個共同的突變。
致病機轉（Pathogenesis）
2002 年，脂質蛋白沉積症被證實肇因於 ECM1 的功能喪失型突變，ECM1 編碼細胞外基質蛋白 1。ECM1 是一種分泌型醣蛋白，可作為軟骨內骨形成（endochondral bone formation）的負調控者、血管新生的促進者，以及基質金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9）的抑制劑。此外，ECM1a（見下文）存在於基底膜帶內，並可增強第 IV 型膠原蛋白與 laminin 332 的結合。它亦與細胞外基質的成分交互作用，例如 fibronectin 與胺基葡萄糖聚醣（glycosaminoglycans，例如 hyaluronic acid、chondroitin sulfate）。
ECM1 有三個主要的剪接變異體，產生不同的異構型：(1) ECM1a，由一個 10 個外顯子的基因所編碼、含 540 個胺基酸的蛋白；(2) ECM1b，含 415 個胺基酸的蛋白，反映缺少外顯子 7；以及 (3) ECM1c，含 559 個胺基酸的蛋白，肇因於內含子 5 內額外的外顯子 5a。具外顯子 7 突變的病人仍表現 ECM1b 異構型，且相較於具外顯子 6 突變者傾向於病情較輕；後者傾向於病情較嚴重，且三種異構型的表現皆下降。大多數的致病性突變發生於外顯子 6 或 7；偶爾發生於外顯子 2、4 或 9。真皮免疫螢光染色（使用抗 ECM1 抗體）的程度可指出突變位置；染色減弱提示外顯子 7 的突變，而無染色則提示外顯子 6 的突變。
臨床特徵（Clinical Features）
脂質蛋白沉積症的第一個臨床徵象常為因喉部黏膜浸潤所致的哭聲微弱或聲音沙啞。沙啞持續終生。皮膚病灶通常於生命最初 2 年出現，分為兩個重疊的階段。第一階段中，口內以及臉部與四肢皮膚出現水疱與出血性痂皮，常與外傷有關。皮膚病灶可能以疤痕癒合，包括「冰鑿樣（ice-pick）」疤痕。
第二階段期間，真皮內的玻璃樣沉積物增加（圖 48.4）。皮膚變得瀰漫性增厚、呈蠟樣，並發展出黃色。丘疹、斑塊與結節出現於臉部（包括眼瞼緣）以及腋下與陰囊。疣狀病灶可能出現於伸側表面，尤其是肘部（見圖 48.4C）、膝部與手部。亦曾觀察到全身性脫屑，以及眉毛與睫毛的脫落。因眼瞼浸潤可能發生角膜潰瘍。
除了舌部（瀰漫性浸潤）、舌繫帶（舌部活動受限）與口咽的侵犯外，因唾液腺管阻塞可發生反覆性腮腺炎。牙齒異常包括上門齒、前臼齒或臼齒的增生或缺如；病人通常於早年即失去牙齒。神經學表現常見，包含行為與學習困難、癲癇發作，以及較少見的腦內出血。一項具病理特徵性的影像學發現，為杏仁核（amygdalae）內雙側、顱內、鐮刀形的鈣化。較近期則描述了腎囊腫盛行率的增加。
一般而言，此疾病的病程穩定或緩慢進展，與正常壽命相容，惟嬰兒期有呼吸道阻塞的風險。因 α- 或 γ-球蛋白增加，可見 ESR 升高。
病理學（Pathology）
主要的臨床表現與無定形或層狀物質沉積於血管周圍及結締組織內有關。無定形沉積物主要由非膠原蛋白組成，而同心圓層狀的類基底膜物質則含有膠原蛋白（第 II 與 IV 型）與 laminin。此外，沉積物 PAS 陽性且耐澱粉酶（diastase-resistant），顯示中性胺基葡萄糖聚醣（GAGs；黏多醣）的存在。
早期病灶的 H&E 染色切片顯示乳頭層真皮內微血管周圍以及外分泌汗腺周邊有粉紅色、類玻璃樣的沉積物。較久的病灶特徵為過度角化、偶有乳頭瘤狀增生，以及增厚的真皮，其中可見粉紅色玻璃樣沉積物束以瀰漫性分布（圖 48.5）；這些束狀物常與真皮–表皮交界呈垂直方向排列。真皮下層有較小、散在的玻璃樣沉積物。玻璃樣沉積物亦環繞毛囊、皮脂腺與立毛肌，以及外分泌汗腺。
除第 IV 型膠原蛋白、laminin 與中性 GAGs 外，真皮中亦存在 hyaluronic acid，可由 Alcian blue 與 hyaluronidase 染色證明（見第 46 章）。當組織以福馬林固定時，脂肪染色（例如 Sudan III）結果並不一致，而沉積物罕以 Congo red 染色呈陽性。超微結構上，可見血管基底膜（偶爾為真皮–表皮交界）的重複增生；沉積物似乎由低電子密度的小顆粒與短纖絲組成，其直徑為 3–5 nm。
關於水疱性第一階段的組織病理學特徵報告甚少，且其表現不一，從表皮內棘層鬆解到細胞稀少的表皮下水疱皆有。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
臨床鑑別診斷包括紅血球生成性原紫質症（erythropoietic protoporphyria, EPP）、類澱粉沉積症、丘疹性黏液水腫症（papular mucinosis／scleromyxedema）、膠樣粟丘疹（colloid milium）與非 Langerhans 細胞組織球增生症。在初始階段，可考慮水疱痘瘡樣症（hydroa vacciniforme）。在嬰兒中，需考慮玻璃樣纖維瘤病症候群（hyaline fibromatosis syndrome，包括幼年型玻璃樣纖維瘤病與嬰兒全身性玻璃樣變性）的可能性，其肇因於編碼 capillary morphogenesis protein 2 之基因的突變（見第 98 章）。組織學上，鑑別診斷包括 EPP 與膠樣粟丘疹。在 EPP、膠樣粟丘疹與類澱粉沉積症的皮膚病灶中（見表 48.1），玻璃樣變性較輕微、較局限且較表淺，且罕侵犯外分泌汗腺。膠樣粟丘疹中的沉積物不具有脂質蛋白沉積症中所見之顯著的血管周圍分布形態。
治療（Treatment）
目前，脂質蛋白沉積症尚無已知的治癒方法或有效治療。口服、病灶內（包括黏膜下）與外用皮質類固醇已被使用並具部分助益，保濕劑（humectants）亦然。整形手術、磨皮術（dermabrasion）與雷射換膚已成功施行，並有少數關於使用全身性 retinoids（例如 acitretin 0.5 mg/kg/day 持續 6 個月）、D-penicillamine 與口服 dimethyl sulfoxide（DMSO）的報告。
圖 48-4：脂質蛋白沉積症——臨床特徵。A 串珠狀的眼瞼丘疹（moniliform blepharosis）、出血性痂皮，以及眉間融合的蠟樣丘疹，導致早期的獅面容（leonine facies）。B 肘部膚色丘疹結節，以及前臂伸側不規則的色素減退疤痕。C 肘部特徵性的疣狀變化。D 堅實的舌部，背側表面有許多微小丘疹。E 肩部多發、圓形的色素減退凹陷性疤痕。F 背部蠟樣、偏黃色的斑塊。
圖 48-5：脂質蛋白沉積症——組織病理學特徵。過度角化、扁平化的表皮，以及真皮內垂直方向排列的嗜伊紅性沉積物。注意裂隙的形成。
表 48-1：具有真皮沉積物的疾患——組織學特徵。BMZ，基底膜帶（basement membrane zone）；ECM1，細胞外基質蛋白 1（extracellular matrix protein 1）；EPP，紅血球生成性原紫質症（erythropoietic protoporphyria）。