脂質蛋白沉積症 (Lipoid Proteinosis)
- 同義詞：皮膚與黏膜玻璃樣變性 (hyalinosis cutis et mucosae)、Urbach–Wiethe 病。
重點一覽
- 罕見的體染色體隱性沉積性疾病，因 ECM1（編碼細胞外基質蛋白 1，extracellular matrix protein 1）突變所致。
- 玻璃樣 (hyalin-like) 物質沉積於多個器官，包括皮膚、口腔黏膜、喉、腦。
- 丘疹與結節偏好臉部，凹點狀疤痕亦然；皮膚瀰漫蠟樣增厚可伴疣狀變化，尤其在肘、膝、手部。
歷史
- 1908 年 Siebenmann 首次描述。20 年後由兩位維也納醫師確立為獨立疾病：皮膚科醫師 Erich Urbach 與耳鼻喉科醫師 Camillo Wiethe。
流行病學
- 多數病人為歐洲血統，包括 17 世紀中葉定居南非的荷蘭移民後裔。
- Afrikaners 不僅有本遺傳病最高的發生率，且呈現創始者效應 (founder effect)——該族群共有同一突變。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 2002 年證實本病源於 ECM1 的功能喪失突變。
- ECM1 的功能：分泌性醣蛋白，可作為軟骨內骨形成的負向調節子、血管新生的促進者、matrix metalloproteinase 9 的抑制劑。
- ECM1a 存在於基底膜區，可增強 collagen IV 與 laminin 332 的結合；亦與細胞外基質成分如 fibronectin 與醣胺聚糖（hyaluronic acid、chondroitin sulfate）交互作用。
- 三個主要剪接變異型：
- ECM1a：540 個胺基酸，由 10 個 exon 的基因編碼
- ECM1b：415 個胺基酸，反映缺乏 exon 7
- ECM1c：559 個胺基酸，因 intron 5 內多一個 exon 5a
- 基因型－表現型關聯：
- exon 7 突變者仍表現 ECM1b 異構物，疾病傾向較輕。
- exon 6 突變者疾病傾向較嚴重，且三種異構物表現皆下降。
- 多數致病突變發生在 exon 6 或 7；偶發生於 exon 2、4 或 9。
- 真皮免疫螢光染色（用抗 ECM1 抗體）程度可指出突變位置：染色減少提示 exon 7 突變；染色缺乏提示 exon 6 突變。
臨床特徵
- 第一個臨床徵象常是哭聲微弱或聲音沙啞，因喉部黏膜浸潤所致。沙啞終生持續。
- 皮膚病灶通常在生命最初 2 年出現，分兩個重疊階段：
- 第一階段：口內與臉部、四肢皮膚出現水泡與出血性結痂，常與創傷相關。皮膚病灶可留疤消退，含「冰鑽狀 (ice-pick)」疤痕。
- 第二階段：真皮內玻璃樣沉積增加。皮膚變得瀰漫增厚、蠟樣並呈黃色。
- 丘疹、斑塊、結節出現於臉部（含眼瞼緣，即串珠狀眼瞼病 moniliform blepharosis）以及腋下與陰囊。
- 伸側可出現疣狀病灶，尤其肘、膝、手部。
- 亦曾觀察到泛發性脫屑，以及眉毛與睫毛脫落。
- 眼瞼浸潤可致角膜潰瘍。
- 口腔／頭頸：舌頭瀰漫浸潤；舌繫帶受累致舌活動受限；口咽受累；唾液腺管阻塞可致復發性腮腺炎。
- 牙齒異常：上門齒、前臼齒或臼齒的增生或發育不全；病人通常早年即失去牙齒。
- 神經表現常見：行為與學習困難、癲癇，較少見腦內出血。
- 診斷性影像發現：雙側顱內、杏仁核 (amygdalae) 內鐮刀形鈣化。
- 較近期描述腎囊腫盛行率增加。
- 病程：一般穩定或緩慢進展，與正常壽命相容，唯嬰兒期有呼吸道阻塞的風險。
- 可因 α 或 γ 球蛋白增加而見 ESR 升高。
病理
- 主要臨床表現與血管周圍及結締組織內無定形或層狀物質的沉積有關。
- 無定形沉積主要由非膠原蛋白組成；同心圓層狀的基底膜樣物質含 collagen（type II 與 IV）與 laminin。
- 沉積為 PAS 陽性且抗 diastase，表示存在中性醣胺聚糖 (neutral GAGs / mucopolysaccharides)。
- 早期病灶 H&E：乳突真皮微血管周圍與汗腺 (eccrine) 邊緣的粉紅色玻璃樣沉積。
- 較舊病灶：角化過度、偶有乳突狀增生，真皮增厚且粉紅色玻璃樣沉積束呈瀰漫型態；束的方向常垂直於真皮－表皮交界。下真皮有較小的散在玻璃樣沉積。
- 玻璃樣沉積亦環繞毛囊、皮脂腺、豎毛肌與汗腺。
- 除 type IV collagen、laminin、中性 GAGs 外，真皮亦有 hyaluronic acid（以 Alcian blue 與 hyaluronidase 染色證實）。
- 脂肪染色（如 Sudan III）在 formalin 固定組織中結果不一致；沉積罕見以 Congo red 染色。
- 超微結構：血管基底膜（偶及真皮－表皮交界）重複增生；沉積似由低電子密度的小顆粒與短絲組成，直徑 3–5 nm。
- 第一階段水泡期的病理報告很少，變異自表皮內棘層鬆解到細胞稀少的表皮下水泡。
鑑別診斷
- 臨床：紅血球生成性原紫質症 (erythropoietic protoporphyria, EPP)、類澱粉沉積症、丘疹型黏液沉積症（硬化性黏液水腫）、膠質乳突、非 Langerhans 細胞組織細胞增生症。
- 初期階段可考慮水疱性痘樣病 (hydroa vacciniforme)。
- 嬰兒需考慮玻璃樣纖維瘤症候群 (hyaline fibromatosis syndrome)（幼年型玻璃樣纖維瘤症與嬰兒全身性玻璃樣變性），源於編碼 capillary morphogenesis protein 2 的基因突變。
- 組織學：EPP 與膠質乳突。EPP、膠質乳突、類澱粉沉積症的皮膚病灶中，玻璃樣變性較輕、較局部且較表淺，且罕侵犯汗腺。
- 膠質乳突的沉積不具脂質蛋白沉積症所見的顯著血管周圍型態。
治療
- 目前無已知的治癒方法或有效治療。
- 口服、病灶內（含黏膜下）與外用皮質類固醇曾使用並有部分效益；保濕劑 (humectants) 亦然。
- 整形手術、磨皮術、雷射換膚已成功施行。
- 有少數使用全身性 retinoids（如 acitretin 0.5 mg/kg/day for 6 months）、D-penicillamine 與口服 dimethyl sulfoxide (DMSO) 的報告。
圖 48-4：脂質蛋白沉積症的臨床特徵。A 串珠狀眼瞼丘疹（moniliform blepharosis）、出血性結痂，以及眉間融合的蠟樣丘疹造成早期獅面。B 肘部膚色丘疹結節，以及前臂伸側不規則色素減退疤痕。C 肘部特徵性疣狀變化。D 堅實的舌頭，背面有多數細小丘疹。E 肩部多發圓形色素減退凹陷疤痕。F 背部蠟樣淡黃色斑塊。
圖 48-5：脂質蛋白沉積症的組織病理特徵。角化過度、表皮扁平化，以及真皮內垂直排列的嗜伊紅性沉積。注意裂隙形成。