非急性紫質症（THE NON-ACUTE PORPHYRIAS）
非急性紫質症包含遲發性皮膚紫質症（porphyria cutanea tarda, PCT）、紅血球生成性原紫質症（erythropoietic protoporphyria, EPP）、先天性紅血球生成性紫質症（congenital erythropoietic porphyria, CEP）、肝紅血球生成性紫質症（hepatoerythropoietic porphyria, HEP），以及 X 染色體顯性原紫質症（X-linked dominant protoporphyria, XLDPP）。所有這些紫質症主要以皮膚表現呈現（見表 49.1 與 49.2）。雖然要確認任一皮膚型紫質症的推定診斷並不需要對受侵犯皮膚進行組織學檢查，但可能已為排除鑑別診斷中的其他疾病實體而取得切片檢體。偶爾，即使臨床醫師懷疑的是另一種疾患（例如後天性表皮鬆解水疱症 epidermolysis bullosa acquisita），病理科醫師仍可能辨識出支持皮膚型紫質症診斷的組織學特徵。
遲發性皮膚紫質症（Porphyria Cutanea Tarda, PCT）
在全球，PCT 是最常見的紫質症型別。它源自 uroporphyrinogen decarboxylase 活性下降，此為血基質生合成中的第五個酵素（見圖 49.1）。
至少可區分出兩種型別的 PCT：(1) 偶發性（後天性）變異型，稱為第 I 型 PCT，其中功能失常的酵素僅表現於肝臟；以及 (2) 自體顯性遺傳的家族性（遺傳性）變異型，稱為第 II 型 PCT，其催化酵素缺陷可在所有組織中偵測到（見表 49.3）。在大多數國家，目前估計第 I 型與第 II 型 PCT 的比例約為 3：1 至 4：1。有趣的是，Elder 報告了數個家族，其具有典型的顯性 PCT 臨床與生化特徵，但紅血球中的 uroporphyrinogen decarboxylase 活性正常。此疾病變異型被命名為第 III 型 PCT。的確，愈來愈多證據顯示 PCT 病因學的某些面向尚待完全闡明。
PCT 的皮膚表現包括光敏感增加與皮膚脆弱，以及日曬部位的水疱、糜爛、痂皮、粟丘疹與疤痕（圖 49.3；見表 49.2）。此外，可觀察到發炎後色素沉著、多毛症（圖 49.4）、瘢痕性禿髮，以及硬斑病樣（morpheaform）與類硬皮病樣（sclerodermoid）變化（圖 49.5）。
水疱大疱的組織學檢查常顯示細胞稀少的表皮下水疱，並具有特徵性的真皮乳頭花彩狀（festooning）；後者最可能肇因於 PAS 陽性
醣蛋白沉積於上真皮血管壁內與壁周（圖 49.6）。直接免疫螢光顯微鏡檢查常顯示免疫球蛋白（主要為 IgG；較少見為 IgM）、補體與纖維蛋白原沉積於真皮–表皮交界處以及乳頭層真皮的血管周圍。與自體免疫水疱性疾病相反，這些免疫球蛋白沉積被推定為非抗原特異性。在硬化性病灶中，可見真皮纖維化以及血管周圍的 PAS 陽性沉積物。
生化上，可偵測到尿中 uroporphyrin（第 I 型異構物 ＞ 第 III 型異構物）、七羧基化紫質（hepta-carboxylated porphyrins，第 III 型異構物 ＞ 第 I 型異構物）與 coproporphyrin 的排泄增加，以及糞便中 isocoproporphyrin 排泄增加；後者的發現為 PCT 與 hepatoerythropoietic porphyria 所獨有（見表 49.4）。歷史上，在作出 PCT 的推定臨床診斷後，會檢查病人的尿液，既在 Wood’s lamp 照射下（於暗處）檢查，也在暴露於自然光後檢查。由於紫質過量排泄，PCT 病人的尿液在暴露於自然光數小時後會轉為紅色至棕色，並在暴露於 UVA 光源時呈現粉紅至紅色螢光。
然而，必須謹記這些床邊觀察既不敏感也不具特異性，並非診斷檢驗。
已報告有多種多樣的誘發因子（包括肝毒物）可促發 PCT 的臨床表現，其中包括酒精（最常見）、雌激素、多氯碳氫化合物、腎衰竭病人的透析、鐵、造成典型血鐵沉著症之 HFE 特定突變的遺傳，以及病毒感染例如 C 型肝炎與 HIV。有趣的是，已發現 HFE 突變 C282Y 的同型合子與偶發性及家族性 PCT 較早發病有關，而此效應在家族性 PCT 中更為明顯。
紅血球生成性原紫質症（Erythropoietic Protoporphyria, EPP）
EPP 肇因於半顯性遺傳的 ferrochelatase 缺乏，此為血基質生合成路徑中的最後一個酵素（見圖 49.1）。
臨床上，EPP 的特徵為皮膚光敏感，典型於生命早期（即幼兒期）表現。急性光敏感發作的特徵為日曬皮膚強烈的灼熱感、
刺痛與搔癢，特別是在鼻部、雙頰與手背，隨後出現紅斑、水腫、痂皮、瘀點，接著是蠟樣疤痕（圖 49.7 與 49.8；見表 49.2）；通常不會發生水疱。皮膚症狀可於
一名 6 歲兒童鼻部細微的疤痕以及上唇皮膚部的線狀疤痕。B 一名成人雙頰廣泛的疤痕，以及上唇皮膚部與下巴的線狀疤痕。
日曬後數分鐘內發生，常於春季初期開始，整個夏季持續，並於秋冬季減輕。窗戶玻璃無法保護病人。罹患 EPP 的病人常表示，緩解灼熱與刺痛感的唯一方法是將受侵犯的皮膚置於冷水下降溫。在近期未曾日曬的 EPP 病人中，唯一可偵測到的皮膚表現可能只有鼻部與唇部的疤痕（見圖 49.8）。在罕見的隱性遺傳 EPP 病人中，可見手掌角化症（palmar keratoderma）。
成人發病型 EPP，亦稱為晚發型 EPP，非常罕見，而其非典型的發病年齡常延誤診斷。迄今，所有報告的晚發型 EPP 個體皆有骨髓增生性疾患或骨髓化生不良症候群的病史。有趣的是，在這些病人中，血液疾病被認為可能引起體細胞造血突變或克隆，進而導致紫質代謝異常與全身性 protoporphyrin 蓄積。因此，對於新發生、其他原因無法解釋之光敏感的成人，尤其若其有潛在的血液疾患，應考慮此疾患。
組織學上，急性病灶可見表皮細胞的空泡化。亦可能存在細胞間水腫，以及表淺真皮血管內皮細胞的空泡化與溶解。在較久的病灶中（例如蠟樣疤痕區域），可觀察到血管周圍嗜伊紅性 PAS 陽性沉積物（圖 49.9）。其可能與脂質蛋白沉積症中所見的無定形蛋白沉積相似。超微結構上，可見微血管基底膜的增厚與變性。
生化上，EPP 的特徵為紅血球、血漿、糞便以及肝臟等其他組織中游離 protoporphyrin 濃度的增加（見表 49.4）。歷史上，曾以紫外線照射對血液抹片進行顯微鏡檢查，以偵測紅血球螢光。然而，此檢驗並非特別敏感或具特異性。EPP 病人最大的顧慮是 protoporphyrin 在肝臟與膽道系統內迅速蓄積，並發展出膽汁鬱積。此可導致肝損傷與進行性（甚至致命）的肝衰竭。值得注意的是，肝功能檢查可能直到病程晚期仍維持正常。
EPP 皮膚症狀發展的遺傳基礎已被闡明。只有那些遺傳到一個親代等位基因（allele A）之異型合子 ferrochelatase 基因突變、加上另一個親代等位基因（allele B）之特定內含子多型性（IVS3–48 T/C）的個體才會發展出皮膚症狀。後者這個位於反式（in trans）的特定多型性構成一個「低效（hypomorphic）」等位基因，並導致剪接的異常調節。結果，異常剪接的 mRNA 被無義介導衰減（nonsense-mediated decay）機制所降解，使 mRNA 的穩態濃度下降。合併起來，allele A 的突變加上 allele B 的多型性導致 ferrochelatase 活性明顯降低至正常的約 15%–25%。
當然，闡明 EPP 中所觀察到之光敏感背後的分子機轉，必須被視為紫質症研究的一個里程碑。儘管如此，protoporphyrin 誘發之肝臟疾病的發展，以及與嚴重肝損傷相關表現型背後的分子機轉，尚未被充分了解。
X 染色體顯性原紫質症（X-linked Dominant Protoporphyria, XLDPP）
XLDPP 的特徵為 X 染色體上 ALAS2 的功能增益型突變。此基因編碼血基質生合成路徑中第一個酵素的紅血球組織特異性異構型，即 δ-aminolevulinic acid synthase 2。所導致的合成酶活性增加最終造成 protoporphyrin IX 的過度產生，以及與 EPP 無法區分的臨床表現型。然而，具有潛在致命肝臟疾病風險的病人百分比似乎高於典型的 EPP。生化分析顯示紅血球中總 protoporphyrin 濃度較高（相較於因 ferrochelatase 缺乏所致的 EPP），其中約 40% 為 zinc protoporphyrin。
先天性紅血球生成性紫質症（Congenital Erythropoietic Porphyria, CEP）
同義詞：Günther disease
迄今約有 170 例報告，CEP 是一種非常罕見、自體隱性遺傳的疾患，源自 uroporphyrinogen III synthase 催化活性顯著下降，此為血基質生合成中的第四個酵素（見圖 49.1）。CEP 於出生後不久即以嚴重的皮膚光敏感、水疱、糜爛、痂皮與潰瘍表現，隨後出現廣泛的疤痕與變形，主要在手部（圖 49.10A；見表 49.2）。在臉部，常觀察到眉毛與睫毛的喪失，以及軟骨結構（例如鼻部）的嚴重毀損。此外，紅牙症（erythrodontia，圖 49.10B）、肢端骨溶解（acro-osteolysis）與骨骼異常（例如去礦化）為常見的臨床特徵。另外，可觀察到程度不一的血液學侵犯，範圍從輕度的溶血性貧血到子宮內胎兒水腫與肝脾腫大。尿布染成粉紅色、紅色或紫色可作為診斷的早期線索。生化上，尿中 uroporphyrin I 與 coproporphyrin I 排泄增加，加上糞便中 coproporphyrin I 濃度升高（見表 49.4）。
肝紅血球生成性紫質症（Hepatoerythropoietic Porphyria, HEP）
HEP 是遺傳性 PCT 的同型合子（或複合異型合子）變異型，是一種極為罕見的疾病，肇因於 uroporphyrinogen decarboxylase 活性的顯著下降（見表 49.3）。臨床上，HEP 通常於幼兒期表現，而尿布中的深色尿液常為最初的臨床發現。隨後發展出嚴重的皮膚光敏感，伴隨水疱、搔癢、多毛症、色素沉著與硬皮病樣疤痕（圖 49.11；見表 49.2）。若臨床病程嚴重，症狀與 CEP 所觀察到者極為相似。然而，與後者不同的是，HEP 通常不伴隨血液學異常（例如嚴重貧血）。
尿中 uroporphyrin 與七羧基化紫質濃度升高，糞便中 coproporphyrin 與 isocoproporphyrin 濃度亦然。亦可見紅血球內鋅螯合 protoporphyrin 濃度增加（見表 49.4）。
假性紫質症（Pseudoporphyria）
假性紫質症（亦稱為 pseudoporphyria cutanea tarda、透析性水疱性皮膚病 bullous dermatosis of dialysis，或治療誘發性水疱性光敏感）涵蓋那些在臨床上類似 PCT 的病況。然而，與 PCT 相反，並未偵測到紫質代謝的生化異常（見圖 49.2）。皮膚脆弱、糜爛、水疱與疤痕好發於手背（圖 49.12）、臉部與腿部伸側。假性紫質症常見於罹患第 4 期或第 5 期慢性腎臟病，或接受腎臟透析（血液透析多於腹膜透析）的病人。它亦見於與特定藥物攝取相關的情形，包括非類固醇消炎藥（例如 naproxen、nabumetone、ketoprofen）、furosemide、抗生素（例如 nalidixic acid、tetracycline）與 retinoids（表 49.5），並可能與使用日曬機（tanning beds）有關。在後一種情況下，手掌可能出現水疱。
組織學發現與 PCT 病灶中所見者無法區分。需要腎臟透析的病人可能發展出 PCT 或假性紫質症。即使他們無尿，仍應記得 PCT 的診斷可經由血漿或糞便檢查建立（見表 49.4）。藥物誘發性假性紫質症的治療較為容易，
因為主要的建議是停止暴露於所懷疑的誘發物。建議所有病人做好防曬。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
PCT 必須與其他表現為水疱的皮膚型紫質症區分。這些包括 CEP 與 HEP 的輕度變異型，以及重要的（因其可伴隨危及生命的急性發作）variegate porphyria（VP）與 hereditary coproporphyria（HCP）。此外，必須排除假性紫質症（見上文）、後天性表皮鬆解水疱症、多形性日光疹，以及光毒性與水疱性藥物疹。後述這些疾病可經由紫質分析輕易與 PCT 區分。若未偵測到紫質異常，病灶皮膚的組織學檢查（常規與免疫螢光）可協助建立診斷。
在 EPP 中，鑑別診斷包含日光性蕁麻疹、光毒性或光過敏性接觸性皮膚炎與藥物反應、多形性日光疹、水疱痘瘡樣症（hydroa vacciniforme）與脂質蛋白沉積症。
CEP 必須與 HEP 以及 VP 與 HCP 罕見的同型合子（或複合異型合子）變異型區分，亦須與嬰兒期發病之 STING 相關血管病變（STING-associated vasculopathy with onset in infancy, SAVI；見表 45.7）區分。輕度變異型有時可能模擬 PCT。同樣地，HEP 鑑別診斷中最重要的疾病實體為 CEP 以及前述罕見的 VP 與 HCP 同型合子或複合異型合子變異型。
治療（Treatment）
針對病因的治療策略應包含特定的酵素替代療法或基因療法。然而，此類治療方式目前尚無法取得。
避免紫外線暴露、防曬衣物、窗膜以及規律塗抹廣效防曬乳，無論在預防或治療上都至關重要。然而，因為誘發紫質症的主要波長位於可見光 400–410 nm 範圍，防曬乳的光防護效力有限，惟 titanium dioxide 與 zinc oxide 例外（見第 132 章）。含 iron oxide 的有色防曬乳亦可防護可見光暴露。
應鼓勵 PCT 病人去除誘發因子，例如飲酒與雌激素治療。在鐵過載的病人中，可經由每 2 週重複放血（venesection）約 500 ml 血液達到成功治療，依病人的耐受度而定；有些作者建議每週放血 300 ml 血液。必要時，維持性放血以較低的頻率間隔施行。
治療性放血減少鐵儲存量，藉由減少鐵誘發的 uroporphyrinogen decarboxylase 活性抑制，從而改善血基質合成。雖然治療目標是將血清 ferritin 濃度降至參考範圍的下限，但應小心避免誘發貧血。放血通常於 2–4 個月內使皮膚脆弱與水疱消退。然而，尿中紫質濃度的正常化通常需要更久（約 12 個月）。
另一個治療選擇是低劑量 hydroxychloroquine。此抗瘧藥被認為藉由加速紫質的肝臟排除與尿中排泄而發揮作用，且可能亦抑制紫質合成。標準療法為 hydroxychloroquine 100 mg 每週兩次，可預期於 6–9 個月內完全緩解（表 49.6）；應開立有刻痕的錠劑。投予較高劑量（如用於皮膚型紅斑性狼瘡者）可導致肝毒性。Hydroxychloroquine 可與放血合併使用，以更快速誘導緩解。就 HFE 突變的存在而言，PCT 病人的遺傳背景似乎在 hydroxychloroquine 治療的結果中扮演關鍵角色。雖然 C282Y 突變的異型合子與 HFE 突變的複合異型合子並未損害治療反應，但 C282Y 同型合子的 PCT 病人對抗瘧藥治療無反應，並維持高的血清鐵與 ferritin 濃度以及 transferrin 飽和度。
在一項先導試驗中，deferasirox 使完成 6 個月治療的 10 位 PCT 病人中有 8 位的皮膚表現獲得改善。以直接作用抗病毒藥物治療潛在的 HCV 感染亦可帶來改善。
在某些 EPP 病人中，β-carotene 可減輕灼熱、刺痛與光敏感反應。雖然 β-carotene 對紅血球中的 protoporphyrin 濃度沒有影響，但它藉由淬熄皮膚光反應期間所產生的自由基形成而減少光敏感。投予劑量在兒童為每日 30 至 90 mg，在成人為每日 60 至 180 mg，期望的最高血漿濃度為 600–800 mcg/dl。Afamelanotide 是黑色素細胞刺激素的類似物（[Nle, D-Phe]-α-MSH），於 2019 年獲 FDA 核准用於預防 EPP 光毒性，並於 2016 年在歐洲取得法規核准。在一項納入 168 位 EPP 病人的多中心、隨機、安慰劑對照試驗中，接受 afamelanotide 治療者（以可吸收植入劑形式每 60 天 16 mg）對日曬的耐受度提高，生活品質亦改善。在一個病例系列中，窄波段 UVB 光照治療（包括居家光照治療）於 15–20 次治療後顯示具有助益。可考慮使用 cholestyramine 或活性碳，以減少紫質與膽酸的腸肝循環。整體而言，目前 EPP 的治療選擇較 PCT 更為有限。
CEP 病人需要監測貧血與皮膚感染。頻繁的輸血可抑制紅血球生成，從而減少紫質產生與光敏感。併用 deferoxamine 或 deferasirox 可減少因此造成的鐵過載。骨髓或造血幹細胞移植可使紫質濃度與光敏感顯著降低，並曾被報告具治癒性。
目前對於 HEP 與 XLDPP 的病人尚無特定的治療選擇。針對防曬進行仔細的病人衛教非常重要。
圖 49-1：血基質生合成路徑。ALA，aminolevulinic acid，亦稱為 δ-aminolevulinic acid 或 5-aminolevulinic acid。
*圖 49-2：基於臨床徵象與症狀的紫質症診斷取徑。zinc protoporphyrin 增加可見於缺鐵性貧血、重金屬中毒與慢性病貧血。AIP，acute intermittent porphyria；ALA，aminolevulinic acid；EBA，後天性表皮鬆解水疱症（epidermolysis bullosa acquisita）；EPP，erythropoietic protoporphyria；HCP，hereditary coproporphyria；PBG，porphobilinogen；PCT，porphyria cutanea tarda；VP，variegate porphyria；XLDPP，X-linked dominant protoporphyria。*24 小時收集。**游離 protoporphyrin 增加。**游離與 zinc protoporphyrins 增加；約 40% 為 zinc protoporphyrin。
圖 49-3：遲發性皮膚紫質症。A 明顯的脆弱性伴隨多發的出血性痂皮、糜爛與粟丘疹以及疤痕。B 食指上鬆弛的出血性大疱與含清澈液體的緊實水疱，並伴隨痂皮與疤痕。C 一名 C 型肝炎病毒感染病人禿髮頭皮上廣泛的疤痕與多發的大片出血性痂皮。
圖 49-4：遲發性皮膚紫質症。臉部的多毛症。
圖 49-5：遲發性皮膚紫質症——硬皮病樣表現。此病人頸部與上背部有光亮、黃–白色至棕色的堅實斑塊。
圖 49-6：遲發性皮膚紫質症——組織學特徵。肢端皮膚的表皮下水疱，伴隨極少（「細胞稀少」）的真皮發炎浸潤。可見真皮乳頭的花彩狀（插圖）。
圖 49-7：紅血球生成性原紫質症。一名年幼女孩鼻部與手指的紅斑、水腫與出血性痂皮。
圖 49-8：紅血球生成性原紫質症。A
圖 49-9：紅血球生成性原紫質症——組織學特徵。血管周圍的嗜伊紅性沉積物較遲發性皮膚紫質症更為明顯。這些沉積物以 PAS 染色突顯（插圖）。
圖 49-10：先天性紅血球生成性紫質症。A 因疤痕造成的手部嚴重毀損。B 因大量 protoporphyrin 沉積於牙齒所致的紅牙症。
圖 49-11：肝紅血球生成性紫質症。可見多毛症與嚴重疤痕，造成類似先天性紅血球生成性紫質症的臨床外觀。
圖 49-12：透析相關性假性紫質症。此位慢性腎衰竭病人的手背形成水疱。
表 49-1：將紫質症分類為皮膚型與非皮膚型。ALA，aminolevulinic acid。
表 49-2：將紫質症分類為急性型與非急性型。重要的臨床與流行病學面向已標示突顯。ALA-D，aminolevulinic acid dehydratase；AR，自體隱性遺傳（autosomal recessive）；MDS，骨髓化生不良症候群（myelodysplastic syndrome）；MPD，骨髓增生性疾患（myeloproliferative disorder）。
表 49-3：紫質症的遺傳學面向。ALA-D，aminolevulinic acid dehydratase；AD，自體顯性遺傳（autosomal dominant）；AR，自體隱性遺傳（autosomal recessive）；XLD，X 染色體顯性遺傳（X-linked dominant）。
表 49-4：紫質症中特徵性的生化發現。在無症狀（皮膚或全身性）的 variegate porphyria 或 hereditary coproporphyria 病人中，尿中紫質可能未升高（陰影區域）。ALA，aminolevulinic acid；ALA-D，aminolevulinic acid dehydratase；COPRO，coproporphyrin；ISOCOPRO，isocoproporphyrin；PBG，porphobilinogen；PROTO，protoporphyrin；URO，uroporphyrin。N＝正常；NA，無法取得；＋＝高於正常範圍；＋＋＝輕度升高；＋＋＋＝高度升高；＋＋＋＋＝極度升高；↑＝增加。
表 49-5：藥物誘發性假性紫質症。最常見的原因以粗體標示。除了停用致病藥物外，抗氧化劑例如 N-acetylcysteine 在某些病例系列中具有助益。NSAID，非類固醇消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug）。
表 49-6：急性與非急性紫質症的治療取徑。雖然急性紫質症發作的治療措施對各種急性紫質症皆相同，但各種非急性紫質症則依主要表現與各自的紫質症形式，建議不同的治療策略。ALA，aminolevulinic acid；MSH，黑色素細胞刺激素（melanocyte stimulating hormone）。