非急性紫質症 (The Non-Acute Porphyrias)
範圍
- 包含：porphyria cutanea tarda (PCT)、erythropoietic protoporphyria (EPP)、congenital erythropoietic porphyria (CEP)、hepatoerythropoietic porphyria (HEP)、X-linked dominant protoporphyria (XLDPP)。
- 皆以皮膚表現為主。確診不需皮膚切片，但切片常用於排除其他鑑別診斷（如 epidermolysis bullosa acquisita）。
遲發性皮膚紫質症 (Porphyria Cutanea Tarda, PCT)
- 全球最常見的紫質症；源自 uroporphyrinogen decarboxylase（血基質合成第五個酵素）活性下降。
- 分型：
- Type I（散發／後天型）：酵素缺陷僅表現於肝臟。
- Type II（體染色體顯性家族／遺傳型）：所有組織均可測到酵素缺陷。
- 多數國家 type I : type II 比例約 3 : 1 至 4 : 1。
- Type III：Elder 描述數個家族有典型 PCT 臨床與生化表現，但紅血球 uroporphyrinogen decarboxylase 活性正常。
- 臨床表現：日曬部位光敏感增加、皮膚脆弱、水疱、糜爛、結痂、粟粒疹 (milia) 與疤痕；另可見發炎後色素沉著、多毛症 (hypertrichosis)、疤痕性禿髮、morphea 樣與硬皮病樣 (sclerodermoid) 變化。
- 病理：表皮下少細胞型 (cell-poor) 水疱，特徵性真皮乳突「花彩狀 (festooning)」；此與上真皮血管壁內外沉積 PAS 陽性醣蛋白有關。直接免疫螢光常見免疫球蛋白（主要 IgG，較少 IgM）、補體與 fibrinogen 沉積於真皮–表皮交界與乳突真皮血管周圍，但推定為非抗原專一性。硬化病灶則見真皮纖維化與血管周圍 PAS 陽性沉積。
- 生化：尿中 uroporphyrin（type I isomers > type III isomers）、hepta-carboxylated porphyrins（type III > type I）與 coproporphyrin 排出增加；糞中 isocoproporphyrin 增加——此發現為 PCT 與 HEP 所獨有。
- 傳統床邊檢查：尿液經自然光曝曬數小時轉為紅至棕色，UVA (Wood’s lamp) 下呈粉紅至紅色螢光——但敏感度與特異度皆不佳。
- 誘發因子：酒精（最常見）、雌激素、多氯碳氫化合物、腎衰竭病人的透析、鐵、造成典型血色沉著症的 HFE 突變、以及 hepatitis C 與 HIV 等病毒感染。HFE C282Y 同型合子與較早發病相關（家族型 PCT 更明顯）。
紅血球生成性原紫質症 (Erythropoietic Protoporphyria, EPP)
- 源自 ferrochelatase（路徑最後一個酵素）半顯性遺傳缺損。
- 臨床：光敏感通常於幼童早期出現；急性光敏感發作為日曬部位（尤其鼻、頰、手背）劇烈灼熱、刺痛與搔癢，隨後紅斑、水腫、結痂、瘀點，之後留下蠟樣疤痕 (wax-like scarring)；通常不起水疱。
- 症狀可於曬太陽數分鐘內出現，常自初春開始、整個夏季持續，秋冬減輕；玻璃窗無法保護。病人常表示唯一緩解方式是把患部泡冷水。
- 近期未曬太陽者可能僅見鼻與唇之疤痕。罕見的隱性遺傳型 EPP 可見掌部角化症 (palmar keratoderma)。
- 成人發病型 (late-onset EPP)：極少見，診斷常延誤；目前所有報告病例皆有骨髓增生性疾病 (myeloproliferative disorder) 或骨髓分化不良症候群 (myelodysplastic syndrome) 病史，推測血液疾病造成體細胞造血突變或克隆，導致紫質代謝異常與全身原紫質堆積。成人新發生、原因不明的光敏感（尤其合併血液疾病）應考慮此診斷。
- 病理：急性病灶見表皮細胞空泡化、細胞間水腫，以及淺層真皮血管內皮細胞空泡化與溶解。舊病灶（蠟樣疤痕處）見血管周圍嗜伊紅性 PAS 陽性沉積，可類似類脂質蛋白沉積症 (lipoid proteinosis) 的無定形蛋白沉積。超微結構見微血管基底膜增厚與退化。
- 生化：紅血球、血漿、糞便及肝等組織中游離 protoporphyrin 升高。傳統以 UV 照射血液抹片觀察紅血球螢光，但敏感度與特異度不佳。
- 最大隱憂：protoporphyrin 於肝臟與膽道系統快速堆積導致膽汁鬱積，可造成肝損傷與進行性（甚至致命）肝衰竭；肝功能檢查可能直到病程晚期才異常。
- 分子機轉：僅當個體一條親代對偶基因 (allele A) 帶 heterozygous ferrochelatase 突變，另一條 (allele B) 帶特定內含子多型性 IVS3–48 T/C 時才出現皮膚症狀。該多型性為 trans 位置的「hypomorphic」對偶基因，造成剪接異常，異常剪接 mRNA 經 nonsense-mediated decay 降解，使 mRNA 穩態量下降。兩者合併使 ferrochelatase 活性降至正常的 ~15%–25%。
X 性聯顯性原紫質症 (X-linked Dominant Protoporphyria, XLDPP)
- 由 X 染色體上 ALAS2 的功能增益 (gain-of-function) 突變造成；該基因編碼紅血球組織專一型的 δ-aminolevulinic acid synthase 2（路徑第一個酵素）。
- 合成酶活性增加 → protoporphyrin IX 過度產生 → 臨床表現與 EPP 無法區分。
- 但發生可能致命肝病的比例似高於典型 EPP。
- 生化：紅血球總 protoporphyrin 較 ferrochelatase 缺損型 EPP 更高，其中約 ~40% 為 zinc protoporphyrin。
先天性紅血球生成性紫質症 (Congenital Erythropoietic Porphyria, CEP)
- 同義詞：Günther disease。
- 迄今約報告 ~170 例；體染色體隱性遺傳，源自 uroporphyrinogen III synthase（第四個酵素）催化活性明顯下降。
- 臨床：出生後不久即出現嚴重光敏感、水疱、糜爛、結痂與潰瘍，隨後廣泛疤痕與變形（尤以手部為主）；臉部可見眉毛睫毛脫失與軟骨結構（如鼻）嚴重毀損。
- 常見紅牙症 (erythrodontia)、肢端骨溶解 (acro-osteolysis) 與骨骼異常（如去礦化）。
- 血液侵犯程度不一：從輕度溶血性貧血到子宮內胎兒水腫 (hydrops fetalis) 與肝脾腫大。
- 尿布染成粉紅、紅或紫色可為早期診斷線索。
- 生化：尿中 uroporphyrin I 與 coproporphyrin I 排出增加，糞中 coproporphyrin I 升高。
肝紅血球生成性紫質症 (Hepatoerythropoietic Porphyria, HEP)
- 為遺傳型 PCT 的同型合子（或複合異型合子）變異型，極為罕見，因 uroporphyrinogen decarboxylase 活性顯著下降。
- 臨床：多於幼童早期表現，初始徵象常為尿布上深色尿；隨後嚴重光敏感，伴水疱、搔癢、多毛、色素沉著與硬皮病樣疤痕。病程嚴重者症狀近似 CEP，但不像 CEP 常合併血液異常（如嚴重貧血）。
- 生化：尿中 uroporphyrin 與 hepta-carboxylated porphyrins 升高，糞中 coproporphyrin 與 isocoproporphyrin 升高，紅血球內鋅螯合 protoporphyrin 亦可增加。
偽紫質症 (Pseudoporphyria)
- 又稱 pseudoporphyria cutanea tarda、透析水疱性皮膚病 (bullous dermatosis of dialysis)、治療引起的水疱性光敏感。
- 臨床類似 PCT，但紫質代謝無生化異常。
- 皮膚脆弱、糜爛、水疱與疤痕好發於手背、臉部與小腿伸側。
- 常見於第 4 或 5 期慢性腎病或接受透析者（血液透析多於腹膜透析）。
- 藥物相關：NSAIDs（naproxen、nabumetone、ketoprofen）、furosemide、抗生素（nalidixic acid、tetracycline）與 retinoids；亦可與使用日曬機 (tanning beds) 有關——後者可在手掌出現小水疱。
- 病理與 PCT 病灶無法區分。透析病人可能得 PCT 或偽紫質症；即使無尿，仍可用血漿或糞便檢查確立 PCT 診斷。
- 治療：藥物引起者以停用可疑誘發藥物為主要建議；所有病人皆建議防曬。
鑑別診斷
- PCT：需與其他會起水疱的皮膚型紫質症區分，包括 CEP 與 HEP 的輕型，以及（因可伴致命急性發作而重要的）variegate porphyria (VP) 與 hereditary coproporphyria (HCP)；另需排除偽紫質症、epidermolysis bullosa acquisita、多形性日光疹 (polymorphous light eruption)、光毒性與水疱性藥物疹。後述疾病可藉紫質分析輕易區分；若無紫質異常，可靠病灶皮膚常規與免疫螢光病理協助診斷。
- EPP：日光性蕁麻疹 (solar urticaria)、光毒性或光過敏性接觸皮膚炎與藥物反應、多形性日光疹、種痘樣水疱病 (hydroa vacciniforme)、類脂質蛋白沉積症。
- CEP：需與 HEP、罕見的 VP 與 HCP 同型合子（或複合異型合子）型，以及 SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy) 區分；輕型有時可擬似 PCT。
- HEP：最重要鑑別為 CEP 與前述罕見 VP／HCP 同型合子或複合異型合子型。
治療
通則
- 根本治療（特定酵素替代療法或基因治療）目前尚不可得。
- 避免 UV 曝曬、防曬衣物、窗膜與規律使用廣效防曬乳皆屬關鍵；但誘發波長主要在可見光 400–410 nm，防曬乳效果有限，唯 titanium dioxide 與 zinc oxide 例外；含 iron oxide 的有色防曬亦可防護可見光。
PCT
- 去除誘因：戒酒、停用雌激素治療。
- 靜脈放血 (phlebotomy/venesection)：鐵過載者每 2 週放血約 500 ml（依病人耐受度）；部分作者建議每週放血 300 ml。需要時以較低頻率維持治療。
- 機轉：減少鐵儲存 → 減輕鐵誘發的 uroporphyrinogen decarboxylase 抑制 → 改善血基質合成。
- 目標將血清 ferritin 降至參考值下限，但須避免造成貧血。
- 皮膚脆弱與水疱通常於 2–4 months 內緩解；尿中紫質濃度正常化需時較久（約 12 months）。
- 低劑量 hydroxychloroquine：加速肝臟清除與尿中排出紫質，可能亦抑制紫質合成。標準治療為 100 mg of hydroxychloroquine twice weekly，可望於 6–9 months 內完全緩解；應開立可剝半的刻痕錠。劑量過高（如治療皮膚型紅斑性狼瘡的劑量）可致肝毒性。可合併放血以加速緩解。
- HFE 基因背景影響療效：C282Y 異型合子與 HFE 複合異型合子不影響治療反應；C282Y 同型合子者對抗瘧藥治療無反應，血清鐵、ferritin 與 transferrin 飽和度仍高。
- Deferasirox：先導試驗中，完成 6 個月治療的 10 位 PCT 病人有 8 位皮膚表現改善。
- 以直接作用抗病毒藥治療潛在 HCV 感染亦可改善病情。
EPP
- β-carotene：可減輕灼熱、刺痛與光敏感反應；不影響紅血球 protoporphyrin 濃度，而是藉淬熄光反應產生的自由基降低光敏感。劑量：兒童 30 to 90 mg/day、成人 60 to 180 mg/day，目標最高血漿濃度 600–800 mcg/dl。
- Afamelanotide（黑色素細胞刺激素類似物 [Nle, D-Phe]-α-MSH）：2019 年獲 FDA 核准用於預防 EPP 光毒性，2016 年於歐洲取得核准。一項納入 168 位 EPP 病人的多中心隨機安慰劑對照試驗中，接受 16 mg every 60 days（可吸收植入劑）者日曬耐受度與生活品質改善。
- 窄波 UVB (narrowband UVB)：病例系列顯示 15–20 treatments 後有效，含居家光療。
- Cholestyramine 或活性碳 (charcoal)：可考慮用以減少紫質與膽酸的腸肝循環。
- 整體而言 EPP 的治療選項較 PCT 少。
CEP
- 需監測貧血與皮膚感染。
- 頻繁輸血可抑制紅血球生成，從而減少紫質產生與光敏感；併用 deferoxamine 或 deferasirox 可減輕因此造成的鐵過載。
- 骨髓或造血幹細胞移植可顯著降低紫質濃度與光敏感，已有可治癒的報告。
HEP 與 XLDPP
- 目前無特定治療；仔細衛教防曬非常重要。
圖 49-3：遲發性皮膚紫質症 (porphyria cutanea tarda)。A 明顯皮膚脆弱伴多發出血性痂皮、糜爛、粟粒疹與疤痕。B 食指上鬆弛出血性大疱與含清澈液體的緊繃小水疱，並有痂皮與疤痕。C 一位 C 型肝炎病毒感染病人禿髮頭皮上廣泛疤痕與多發大片出血性痂皮。
圖 49-10：先天性紅血球生成性紫質症 (congenital erythropoietic porphyria)。A 疤痕造成手部嚴重毀損。B 因大量原紫質沉積於牙齒造成的紅牙症 (erythrodontia)。
表 49-6：急性與非急性紫質症的治療策略。急性紫質發作的處置在各型急性紫質症相同，而非急性紫質症則依主要表現與型別採用不同治療策略。