染色體疾病（CHROMOSOMAL DISORDERS）
上述各節討論了影響單一基因的致病突變。然而，其他疾病可源自染色體層次上較大的異常，而這些異常因涉及多個基因與調控區域，可能產生嚴重的表現型。例如，大多數的自然流產胎兒呈現染色體異常。
染色體異常可影響染色體片段或整條染色體的數目或結構。數目上的染色體異常可涉及整個基因體（多倍體，polyploidy）或僅一對同源染色體（非整倍體，aneuploidy）。在人類觀察到的多倍體形式為三倍體（triploidy，具三套完整染色體組，3n）與四倍體（tetraploidy，具四套染色體組，4n）。然而，除非為鑲嵌型，多倍體會導致自然流產或出生後不久死亡。非整倍體指的是多出或缺少染色體，例如單一染色體有三套的三體症 (trisomies)，或
僅有一套的單體症 (monosomies)。與子宮外生命相容（在非鑲嵌現象的情況下）的整條染色體三體症，涉及第 21 號染色體（Down syndrome）、18 號（Edwards syndrome）、13 號（Patau syndrome），以及 23 號（XXY, Klinefelter syndrome；XYY）。X 染色體的單體症（Turner syndrome）亦可發生。其他三體症與單體症可能以鑲嵌型或部分型（例如因轉位所致）的形式被觀察到。
結構上的異常涉及染色體的斷裂。若遺傳物質沒有淨增加或淨減少，則為平衡型 (balanced)；若伴隨額外或缺失的遺傳資訊，則為不平衡型 (unbalanced)。所產生之重排染色體在細胞分裂過程中的穩定性，取決於一個中節 (centromere) 與兩個端粒 (telomeres) 的存在，這些是染色體正確分離所必需的要素。
平衡型染色體異常包括某些類型的轉位 (translocations) 與倒位 (inversions)。在相互轉位 (reciprocal translocation) 中，兩條非同源染色體各發生一處斷裂，斷裂點遠端的染色體片段互相交換。染色體的總數
維持不變。若轉位斷裂點影響到某個基因或其調控序列，或以其他方式使某基因受新的調控元件控制（例如 Philadelphia chromosome），則可導致可觀察到的表現型（例如慢性骨髓性白血病 chronic myelogenous leukemia）。此外，與相互轉位相關的臨床表現可發生於帶因者的子代。依所遺傳之親代染色體的組合而定，子代可能對轉位所涉及的染色體區域呈部分三體或部分單體，亦即一種不平衡型染色體異常。
倒位是平衡型重排，其中同一條染色體上發生兩處斷裂，中間的片段在染色體重新組合前被反轉。在中節周圍倒位 (pericentric inversion) 中，被反轉的片段包含中節；而在中節旁倒位 (paracentric inversion) 中，兩處斷裂發生在同一條染色體臂上，不涉及中節。
數目與結構上的染色體異常可用染色體核型 (karyotypes) 偵測，此法可觀察經染色之中期染色體的帶紋型態（圖 54.4）。螢光原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）能辨識出以傳統帶紋技術看不見、染色體構成上小得多的變化，但需要使用預先選定的探針（見表 3.5 與圖 3.8）。較近期，微陣列技術的進展使得以陣列為基礎的比較基因體雜交（comparative genomic hybridization, CGH）得以用於偵測拷貝數變異（copy number variations, CNVs），其解析度遠高於核型分析所能達到者。傳統 CGH 可在單次雜交程序中辨識染色體的增益與缺失以及所有 CNVs。雖然此方法相較於染色體帶紋分析已改善解析度（5–10 Mb），它仍需要中期染色體標本，且無法辨識平衡型染色體重排。然而，結合 DNA 微陣列技術的陣列式 CGH (aCGH) 具有約 100 Kb 的更佳解析度。目前，將 SNP 資料與 CNVs 偵測結合的單核苷酸多型性寡核苷酸微陣列分析（single nucleotide polymorphism [SNP] oligonucleotide microarray analysis, SOMA）產生最高的解析度（約 6 Kb），並可偵測可見與次顯微層次的不平衡，包括表面上平衡之染色體中的隱匿性插入／缺失。它同時提供 SNP 基因型資訊以供其他研究使用，例如評估單親源二體性 (uniparental disomy, UPD) 與合子性 (zygosity)。
與染色體異常相關之皮膚狀況的經典例子，是線狀痣樣色素減退或色素增加（linear nevoid hypo- or hyperpigmentation，包括「Ito 色素減少症 hypomelanosis of Ito」與「線狀漩渦狀痣樣色素減少症 linear and whorled nevoid hypomelanosis」），其中沿著 Blaschko 線分布的色素減退或色素增加條紋與漩渦反映了鑲嵌現象。在此類病人的一個亞群中，特別是那些具有相關皮膚外表現者，可藉由培養病灶處纖維母細胞而在受影響的皮膚中辨識出鑲嵌型染色體異常。其他遺傳性皮膚病偶爾也由染色體異常所致。例如，低汗性外胚層發育不良可源自 X;體染色體轉位或涉及 EDA 的基因體缺失。
圖 54-3：基因體印記與相關疾病。A 基因體印記發生於配子形成 (gametogenesis) 期間。基因 A 與 B 分別在雄性與雌性配子中被表觀遺傳性地靜默。男性與女性的體細胞維持配子中所具有的印記型態。相反地，在生殖細胞系 (germline) 中，印記會被抹除，並建立相對應之性別特異性的印記。B Prader–Willi 與 Angelman syndromes 是由基因體印記所形塑的疾病。
圖 54-4：正常女性核型。將中期染色體拍照、剪下，並由大到小成對排列，包括 22 對體染色體與 2 條性染色體。
圖 54-5：以圓禿 (alopecia areata) 為例的複雜（多因子）皮膚疾病家系圖。雖然某些家系圖單獨看來可模擬 Mendelian 遺傳模式 (A, B)，其他則呈現更複雜的型態 (C, D)。在某些情況下，疾病可透過家族中兩個不相關的分支遺傳 (C)。就此疾病整體而言，無法建立單一的遺傳模式。家系圖繪製常用符號的圖例標示於圖 54.1 下方。