染色體疾病 (Chromosomal Disorders)
總論
- 染色體層次的較大異常可因涉及多個基因與調控區域而造成嚴重表現型。
- 大多數自發性流產胎兒都呈現染色體異常。
- 染色體異常可影響染色體片段或整條染色體的數目或結構。
數目異常 (Numeric Abnormalities)
- 多倍體 (polyploidy)：涉及整個基因體。
- 人類可見型態：三倍體 (triploidy, 3n)、四倍體 (tetraploidy, 4n)。
- 除非為鑲嵌型，多倍體會造成自發性流產或出生後不久死亡。
- 非整倍體 (aneuploidy)：染色體多出或缺少。
- 三體 (trisomy)：某染色體有三份；單體 (monosomy)：僅一份。
- 可存活於子宮外的整條染色體三體（非鑲嵌情況下）：第 21 號（唐氏症 Down syndrome）、第 18 號（Edwards 症候群）、第 13 號（Patau 症候群）、第 23 號（XXY，Klinefelter 症候群；XYY）。
- X 染色體單體 → Turner 症候群。
- 其他三體與單體可見於鑲嵌型或部分型（如轉位所致）。
結構異常 (Structural Abnormalities)
- 涉及染色體斷裂。
- 平衡型 (balanced)：遺傳物質無淨增減。
- 不平衡型 (unbalanced)：伴隨額外或缺失的遺傳資訊。
- 重排後染色體能否在細胞分裂中穩定，取決於是否具備一個中節 (centromere) 與兩個端粒 (telomeres)——染色體正確分離的必要元件。
- 相互轉位 (reciprocal translocation)：兩條非同源染色體各斷裂一處，斷點遠端的片段互換；染色體總數不變。
- 若轉位斷點影響某基因或其調控序列，或使基因受新調控元件控制（如 Philadelphia 染色體），可造成可觀察的表現型（如慢性骨髓性白血病 chronic myelogenous leukemia）。
- 帶因者的子代可依所遺傳的親代染色體組合，出現轉位所涉染色體區域的部分三體或部分單體（即不平衡型異常）。
- 倒位 (inversions)：同一條染色體上發生兩處斷裂，中間片段倒轉後重組，屬平衡型重排。
- 跨中節倒位 (pericentric inversion)：倒轉片段包含中節。
- 中節旁倒位 (paracentric inversion)：兩處斷裂位於同一染色體臂，不涉及中節。
檢測方法與解析度
| 方法 | 特性 / 解析度 |
|---|---|
| 核型分析 (karyotype) | 觀察染色後中期染色體的帶紋型態，可測數目與結構異常 |
| 螢光原位雜交 (FISH) | 可偵測傳統帶紋看不到的更小變化，但需使用預先選定的探針 |
| 傳統比較基因體雜交 (CGH) | 單次雜交即可找出染色體增減與所有 CNV；解析度 5–10 Mb；仍需中期染色體製備，且無法偵測平衡型重排 |
| 陣列式 CGH (aCGH) | 結合 DNA 微陣列技術，解析度提升至 ~100 Kb |
| SNP 寡核苷酸微陣列分析 (SOMA) | 結合 SNP 資料與 CNV 偵測，解析度最高 (~6 Kb)；可偵測可見與次顯微 (submicroscopic) 不平衡，含表面上平衡染色體中的隱藏插入／缺失；並提供 SNP 基因型資訊供 UPD 與同型性 (zygosity) 評估 |
- 拷貝數變異 (copy number variations, CNVs) 為 CGH 系列技術的主要偵測目標。
與染色體異常相關的皮膚疾病
- 經典例：線狀痣狀色素減退或增加 (linear nevoid hypo- or hyperpigmentation)，包括「Ito 色素減退症 (hypomelanosis of Ito)」與「線狀渦紋狀痣狀色素減退 (linear and whorled nevoid hypomelanosis)」——沿 Blaschko 線的條紋與渦紋反映鑲嵌現象 (mosaicism)。
- 部分病人（尤其伴皮膚外表現者），可藉培養病灶處纖維母細胞在患處皮膚找到鑲嵌型染色體異常。
- 其他遺傳性皮膚病偶爾也由染色體異常造成，例如少汗性外胚層發育不良可源自 X;體染色體轉位或涉及 EDA 的基因體缺失。
圖 54-3：基因體印記與相關疾病。A 印記發生於配子生成期間；基因 A 與 B 分別在男性與女性配子中被表觀靜默，體細胞維持配子的印記型態，生殖系則抹除並重建對應性別的印記。B Prader–Willi 與 Angelman 症候群是由基因體印記塑造的疾病。
圖 54-4：正常女性核型。將中期染色體拍照、剪下並由大至小配對排列，含 22 對體染色體與 2 條性染色體。