Keratin 中間絲（KERATIN INTERMEDIATE FILAMENTS）
Keratin 中間絲賦予角質細胞回彈性，並是中間絲蛋白中最大的一群（表 56.1）。相較於微絲 (microfilaments) 與微管 (microtubules) 這另外兩大類絲狀結構，中間絲缺乏內在極性。目前的分類系統包含 54 個人類 keratin 基因，可分為三類：(1) 上皮 keratin 基因；(2) 毛髮 keratin 基因；以及 (3) keratin 偽基因 (pseudogenes)。根據其生化特性，keratins 被分類為 type I（KRT9–KRT28、KRT31–KRT40）或 type II（KRT1–KRT8、KRT71–KRT86）（表 56.2）。Type I 與 type II keratins 形成必然的異質聚合體 (heteropolymers)，即由每組各一個 keratin 所組成的配對。這些異質聚合體是上皮中間絲的基本建構單元（圖 56.4）。
與其他中間絲蛋白類似，keratins 具有由功能區所組成的結構。中央 α 螺旋桿狀功能區 (α-helical rod domain) 由 310 個胺基酸殘基構成，並分為四個區段（1 A、1B、2 A、2B），這些區段被三段長度不一的非螺旋區段（稱為 linkers）所中斷（圖 56.5）。桿狀功能區由稱為「七肽重複 (heptad repeats)」的七殘基胺基酸序列重複 (a-b-c-d-e-f-g)n 所組成，其中位置「a」與「d」為疏水性殘基，被認為對異質雙元體的穩定至關重要。在 2B 功能區的中段，七肽型態被中斷，產生所謂的「stutter」。此螺旋區段在中間絲之間高度保守，且不參與捲曲螺旋雙元體 (coiled-coil dimer) 的形成（見圖 56.4）。
α 螺旋桿狀功能區的起始與末端，稱為螺旋起始與螺旋終止模體，在不同 keratins 之間高度保守，並在 keratin 中間絲的組裝（例如絲的延長）上扮演關鍵角色。這些螺旋邊界肽是許多遺傳性 keratin 疾病中突變的遺傳「熱點」（見圖 56.5）。由 keratin 缺陷所致之遺傳性皮膚病的嚴重度與其他表現型特徵，往往與其潛在突變的位置相關，位於螺旋起始與終止模體的突變導致較嚴重的疾病（見表 56.4）。
桿狀功能區兩側的頭部與尾部區域，可再細分為最末端 (extreme end, E)、可變 (variable, V) 以及（在 type II keratins 中）同源 (homologous, H) 功能區。上皮 keratins 具有富含 glycine 與 serine 的頭尾功能區，而毛髮 keratins 的這些區域則有高含量的 cysteine 與 proline。頭尾功能區的變異解釋了不同 keratin 蛋白之間大部分的多樣性，這提示這些功能區在細胞類型特異性功能（例如與胞質蛋白的交互作用）上扮演重要角色。
Keratins 與訊息傳遞（Keratins and Signaling）
Keratins 是角質細胞分化的標記，並為維持表皮完整性所必需。然而，keratins 亦可能影響其他基本細胞功能，例如細胞週期進程、代謝活性、細胞凋亡與遷移。Keratins 調控這些過程的機轉尚未被充分理解，但累積的證據提示中間絲直接與數條細胞訊息傳遞路徑產生交互作用，包括 TNF receptor 2 誘發的細胞凋亡、Src 媒介的遷移，以及 Akt/mTOR 相關的生長。有趣的是，刪除整個小鼠 type II keratin 基因叢集（此舉完全阻止 keratin 中間絲的組裝），導致胚胎早期致死的表現型，伴隨生長遲滯以及卵黃囊造血與血管生成的缺陷。這凸顯了 keratins 在細胞訊息傳遞與非上皮細胞系分化中的重要性。
毛髮 Keratins（Hair Keratins）
成熟的毛髮是毛髮細胞 (trichocytes) 的分化產物，位於毛囊的中央核心內。生長期 (anagen) 毛囊是一個複雜的結構，由八層各不相同、同心排列的細胞層所構成（見圖 68.5）。最內層的區室是毛幹，由髓質 (medulla)、皮質 (cortex) 與單層的表皮小皮 (cuticle) 所組成；後者作為毛幹的保護外衣。毛囊最內層的活細胞層是內根鞘（inner root sheath, IRS）。它包圍著生長中的毛幹，由 IRS 小皮以及 Huxley 層與 Henle 層所構成。最外層的區室是外根鞘（outer root sheath, ORS），其與
中間絲的組裝分數個階段進行，始於一個 type I 與一個 type II keratin 蛋白以捲曲螺旋方式形成異質雙元體。兩個異質雙元體隨後結合形成四元體 (tetramer)。四元體的側向聚集產生更高階的聚合體，最終構成角質細胞的絲狀網絡。由 Julie V. Schaffer, MD 提供。
毛囊間表皮相連續。伴隨層 (companion layer) 位於 IRS 與 ORS 之間。
髓質含有上皮 keratins（KRT17、KRT75）與毛髮 keratins（KRT33、KRT34、KRT36、KRT37、KRT81）的混合，而皮質則含有 type I 毛髮 keratins（KRT31–KRT38）與 type II 毛髮 keratins（KRT81、KRT83、KRT85 與 KRT86）（圖 56.6，見圖 68.6）。小皮表現毛髮 keratins KRT32 與 KRT35（type I）及其夥伴 KRT82 與 KRT85（type II）。KRT71、KRT74 與 KRT73 可在三層 IRS 中被偵測到。上皮 keratins KRT5 與 KRT14 見於 ORS 的整層厚度，而 KRT6、KRT16 與 KRT17 的表現則局限於峽部 (isthmus) 與下段 ORS。ORS 中表現的其他 keratins 為 KRT15 與 KRT19。
圖 56-4：Keratin 分子的排列與組裝以及 keratin 絲的堆疊。
圖 56-5：Keratin 突變的主要位置與相關皮膚疾病。Keratins 中超過 90% 的致病性改變為錯義突變。基因型—表現型關聯在 EBS 特別確立。在嚴重型 EBS 中，許多病人在位於 KRT14 螺旋起始模體內一個高度保守的 arginine (Arg125) 具有「熱點」突變。KRT10 中相對應的 arginine (Arg156) 在表皮鬆解性魚鱗癬中亦為突變「熱點」。在中度型 EBS 亞型中，突變較位於 KRT5 與 KRT14 桿狀功能區的中央部位。相對地，局部型 EBS 的突變往往位於桿狀功能區之外，例如 KRT5 與 KRT14 的 L12 linker 模體，或 KRT5 的 H1 同源次功能區。KRT1 可變頭部 (V1) 與尾部 (V2) 功能區的突變，可導致非表皮鬆解型 PPK 與 ichthyosis hystrix Curth–Macklin。這些功能區的突變並非干擾 keratin 中間絲的組裝，而是可能造成 loricrin 在細胞內的分布失常。K 或 KRT, keratin；PPK, palmoplantar keratoderma。由 Julie V. Schaffer, MD 提供。
圖 56-6：人類生長期毛幹中毛髮 keratin 表現的複雜型態。主要的 type I 毛髮 keratins 以藍色顯示，主要的 type II 毛髮 keratins 以綠色顯示。次要的毛髮 keratins 以粉紅色顯示。a 此蛋白質在此部位表現微弱。b 迄今，此蛋白質的表現僅在單一皮質細胞中被偵測到。c 迄今，此蛋白質僅在毳毛 (vellus hairs) 中被偵測到。體染色體顯性念珠狀髮由 KRT81、KRT83 與 KRT86 的突變所致。重繪自 Langbein L, et al. The catalog of human hair keratins. J Biol Chem 2001;276:35123–32。
表 56-1：中間絲的類型。GFAP, glial fibrillary acidic protein；L、M 與 H, 低、中與高分子量。
表 56-2：先前與目前的人類 keratin 命名法。較深的網底表示名稱已被更改的 keratins。irs, inner root sheath；Ha, type I hair keratins；Hb, type II hair keratins。取自 Schweizer J, Bowden PE, Coulombe PA, et al. J Cell Biol 2006;174:169–74
表 56-4：黏膜皮膚疾病中 keratin 突變的類型。亦見圖 56.5。AD, autosomal dominant；AR, autosomal recessive；EBS, epidermolysis bullosa simplex；H1, homologous subdomain 1；KRT, keratin；L12/L2, linker segments（非螺旋）；PPK, palmoplantar keratoderma；V1, variable head domain；V2, variable tail domain；1 A/1B/2 A/2B, α 螺旋桿狀功能區區段。