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Keratin 中間絲 (Keratin Intermediate Filaments)

Properties2
tags皮膚科, genodermatoses, keratin, intermediate_filament, hair_keratin, keratinocyte
aliases角蛋白中間絲, Keratin Intermediate Filaments

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Keratin 中間絲 (Keratin Intermediate Filaments)

分類與基本組成

  • Keratin 中間絲賦予角質細胞韌性 (resilience)，是中間絲蛋白中最大的一群。
  • 與另兩大類細絲（微絲 microfilaments、微管 microtubules）相比，中間絲缺乏內在極性 (intrinsic polarity)。
  • 現行分類系統含 54 個人類 keratin 基因，分三類：
    1. 上皮 keratin 基因
    2. 毛髮 keratin 基因
    3. keratin 假基因 (pseudogenes)
  • 依生化性質分為：
    • Type I：KRT9–KRT28、KRT31–KRT40
    • Type II：KRT1–KRT8、KRT71–KRT86
  • Type I 與 type II keratin 形成強制性異聚體 (obligatory heteropolymers)——即各取一個組成一對；這些異聚體是上皮中間絲的基本建構單元。

組裝階段

  1. 一個 type I 與一個 type II keratin 以盤繞螺旋 (coiled-coil) 方式異二聚化。
  2. 兩個異二聚體結合形成四聚體 (tetramer)。
  3. 四聚體橫向聚集形成高階聚合物，最終構成角質細胞的細絲網絡。

蛋白結構域

  • 中央 α 螺旋桿狀區 (α-helical rod domain)：含 310 個胺基酸殘基，分為四段 (1A、1B、2A、2B)，中間被三段長度不定的非螺旋段（連結段 linkers）打斷。
  • 桿狀區由七殘基重複序列 (a-b-c-d-e-f-g)n（heptad repeats）組成；其中 「a」與「d」位為疏水殘基，被認為對異二聚體的穩定至關重要。
  • 在 2B 區中段，heptad 型態被打斷，形成 「stutter」；此螺旋段在中間絲間高度保守，且不參與盤繞螺旋二聚體的形成。
  • 螺旋起始與終止 motifs (helix initiation and helix termination motifs)（即 α 螺旋桿狀區的起點與終點）在不同 keratin 間高度保守，在 keratin 中間絲組裝（如細絲延長）上扮演關鍵角色。
    • 這些螺旋邊界肽段是許多遺傳性 keratin 疾病突變的遺傳「熱點 (hot spots)」。
    • Keratin 缺陷造成的遺傳性皮膚病，其嚴重度與其他表現型特徵常與突變位置相關——位於螺旋起始與終止 motifs 的突變造成較嚴重的疾病。
  • 頭部與尾部區域（側翼於桿狀區）再細分為極末端 (extreme end, E)、可變 (variable, V)，以及（type II keratins 有的）同源 (homologous, H) 區域。
    • 上皮 keratins：頭尾區富含甘胺酸 (glycine) 與絲胺酸 (serine)。
    • 毛髮 keratins：頭尾區半胱胺酸 (cysteine) 與脯胺酸 (proline) 含量高。
    • 頭尾區的變異解釋了不同 keratin 蛋白間多樣性的大部分，提示這些區域在細胞類型特異性功能（如與胞質蛋白的互動）上有重要作用。

Keratins 與訊息傳遞

  • Keratins 是角質細胞分化的標記，且為維持表皮完整性所必需。
  • 但 keratins 也可能影響其他基本細胞功能：細胞週期進展、代謝活性、細胞凋亡 (apoptosis)、遷移。
  • 機制尚未充分了解，但累積證據顯示中間絲直接與數條細胞訊息路徑互動：
    • TNF receptor 2 誘發的凋亡
    • Src 媒介的遷移
    • Akt/mTOR 相關的生長
  • 關鍵實驗：刪除小鼠整個 type II keratin 基因群（完全阻止 keratin 中間絲組裝），造成胚胎早期致死表現型，伴生長遲滯以及卵黃囊造血與血管生成的缺陷。
    • 這突顯 keratins 在細胞訊息傳遞與非上皮細胞系分化上的重要性。

毛髮 Keratins

  • 成熟毛髮是毛髮細胞 (trichocytes) 的分化產物，位於毛囊中央核心。
  • 生長期 (anagen) 毛囊為複雜結構，由八個同心排列的獨立細胞層組成。
  • 最內側區域為毛幹 (hair shaft)：由髓質 (medulla)、皮質 (cortex) 與單層的角質層 (cuticle) 組成；角質層為毛幹的保護外衣。
  • 最內側的活細胞層為內根鞘 (inner root sheath, IRS)：包圍生長中的毛幹，由 IRS cuticle 以及 Huxley 層與 Henle 層組成。
  • 最外側區域為外根鞘 (outer root sheath, ORS)：與毛囊間表皮連續。
  • 伴隨層 (companion layer) 位於 IRS 與 ORS 之間。

各部位 keratin 表達

部位Keratins
髓質 (medulla)上皮 keratins (KRT17、KRT75) 與毛髮 keratins (KRT33、KRT34、KRT36、KRT37、KRT81) 的混合
皮質 (cortex)Type I 毛髮 keratins (KRT31–KRT38)；type II 毛髮 keratins (KRT81、KRT83、KRT85、KRT86)
角質層 (cuticle)毛髮 keratins KRT32、KRT35 (type I) 及其配對 KRT82、KRT85 (type II)
IRS 三層KRT71、KRT74、KRT73
ORS 全層厚度上皮 keratins KRT5、KRT14
ORS（僅峽部 isthmus 與下段）KRT6、KRT16、KRT17
ORS 其他KRT15、KRT19


圖 56-5：keratin 突變的主要位置與相關皮膚疾病。超過 90% 的 keratin 致病性改變是錯義突變；基因型－表現型關聯在 EBS 尤為確立。嚴重型 EBS 中許多病人在 KRT14 螺旋起始 motif 內高度保守的 arginine (Arg125) 有「熱點」突變；KRT10 中對應的 arginine (Arg156) 也是表皮鬆解性魚鱗病的突變熱點。中間型 EBS 的突變位置較集中於 KRT5 與 KRT14 的桿狀區中央；局部型 EBS 的突變則常在桿狀區之外，如 KRT5 與 KRT14 的 L12 連結 motifs 或 KRT5 的 H1 同源亞區。KRT1 的可變頭部 (V1) 與尾部 (V2) 區突變可造成非表皮鬆解性 PPK 與 ichthyosis hystrix Curth–Macklin——這些區域的突變並非干擾 keratin 中間絲組裝，而可能造成 loricrin 的細胞內分布異常。


表 56-4：黏膜皮膚疾病中的 keratin 突變類型。AD＝自體顯性；AR＝自體隱性；EBS＝單純型表皮鬆解性水泡症；H1＝同源亞區 1；L12/L2＝連結段（非螺旋）；PPK＝掌蹠角化症；V1＝可變頭部區；V2＝可變尾部區；1A/1B/2A/2B＝α 螺旋桿狀區各段。