角質細胞黏附（KERATINOCYTE ADHESION）
胞橋小體（Desmosomes）
胞橋小體是多蛋白複合體，在表皮細胞中作為細胞間黏附結構（連接）發揮功能（圖 56.8）。它們形成於特化的細胞質膜區域內，該區域稱為脂質筏功能區 (lipid raft domains)，富含鞘脂 (sphingolipids) 與膽固醇。胞橋小體亦為角質細胞的 keratin 中間絲細胞骨架提供附著位點。因此，這些連接是橫貫毛囊間表皮與皮膚附屬器（例如毛囊）上皮之超細胞 (supracellular) keratin 網絡的關鍵組成分子。
雖然胞橋小體的生化組成因組織而異，胞橋小體的核心主要由屬於 Ca+ 依賴性細胞黏附蛋白（cadherins）之 desmoglein (Dsg) 與 desmocollin (Dsc) 亞家族的跨膜醣蛋白所構成。Dsg 與 Dsc 蛋白之間的異親性 (heterophilic) 與同親性 (homophilic) 交互作用，是建立細胞間偶聯所必需（見第 29 章）。另一種稱為 Perp 的蛋白質對此過程亦至關重要。跨膜蛋白透過一個由數種蛋白質組成的複合體與 keratin 中間絲網絡相連結，包括 desmoplakin、plakoglobin、數種 plakophilin (PKP) 異構型之一，以及其他輔助蛋白（見圖 29.3B）。
使情況更複雜的是，數種胞橋小體組成分子由多基因家族所編碼。例如在人類，有四個 DSG 基因、三個 DSC 基因與三個 PKP 基因。在表皮中，數種 Dsg 與 Dsc 異構型可存在於同一細胞中，甚至同一個胞橋小體中。胞橋小體的特定組成被認為會影響其黏附特性。與表皮類似，在毛囊的活細胞層中亦可觀察到胞橋小體蛋白的差異表現型態。
透過蛋白質組成的改變或蛋白質修飾來調控連接的黏附性，也是在胚胎發育期間調控細胞遷移、細胞分選與正確組織構築形成的關鍵先決條件。組織／器官發育期間胞橋小體差異調控的一個例子是附屬器（例如毛囊）與乳腺的形成。無論所形成的附屬器結構屬於哪一類型，其初始步驟都非常相似。首先，來自基底細胞層的角質細胞改變其極性並下調胞橋小體蛋白。接著，這些細胞遷移進入下方的真皮組織。最終，這些細胞開始分化，以形成構成新附屬器結構的各個細胞層。在此過程中，胞橋小體的黏附被重新建立。
在此類發育過程中控制胞橋小體基因差異表現的分子路徑尚未被充分理解。然而，根據聚焦於經典 cadherins（例如 E-cadherin）調控的研究，主要的表皮訊息傳遞路徑（例如 Wnt 與 NF-κB）很可能參與其中（見圖 55.6 與 130.4）。值得注意的是，角質細胞局部增生繼而侵入真皮組織的現象，也發生於皮膚傷口癒合與癌症進展的初始階段。因此，主導附屬器發育的相同基因調控路徑，很可能也控制這些生物過程。
胞橋小體作為訊息傳遞中心，影響上皮細胞的基本特性。例如，誘導表皮 Dsg1 的表現被認為可對抗 epidermal growth factor (EGF) 訊息傳遞，觸發細胞週期退出、分化相關蛋白的表現，以及角質細胞從基底層的剝離 (delamination)。胞橋小體蛋白亦參與細胞核的訊息傳遞。Plakoglobin（又稱 junction plakoglobin）與胞橋小體（見圖 56.8）及黏著連接（見下文）皆有關聯，並參與將訊號傳遞至細胞核。Plakoglobin 屬於 armadillo 蛋白家族，其原型為 β-catenin。除了在細胞質膜結合胞橋小體 cadherins（Dsg, Dsg）之外，plakoglobin 亦與 Tcf/Lef 轉錄因子形成複合體以控制基因表現，因而影響細胞增生、遷移與凋亡。Plakophilins 亦可影響細胞質的訊息傳遞路徑，且至少有兩種異構型（PKP1、PKP2）具有細胞核功能。
來自 cadherin 家族的第 1 型跨膜醣蛋白（desmogleins 與 desmocollins），透過一個含有 catenins（plakoglobin、plakophilins）與 plakin 蛋白（desmoplakin）的複合體與中間絲相連結。同親性與異親性交互作用皆被推測參與建立胞橋小體的黏附。圖中顯示影響胞橋小體組成分子之遺傳性皮膚疾病的例子。AR, autosomal recessive；PPK, palmoplantar keratoderma。
當胞橋小體無法發揮功能時會發生什麼（What happens when desmosomes do not function）
承受機械應力的組織，例如皮膚及其附屬器、黏膜（例如口腔）與心臟，常受胞橋小體缺陷所影響。胞橋小體疾病的臨床症狀典型上反映組織脆弱，其主要表現為黏膜皮膚起水皰與心肌病變。事實上，皮膚與／或心臟疾病已被連結至至少 12 種胞橋小體蛋白的功能異常，包括 Dsc1–3、Dsg1–4、desmoplakin、plakoglobin、plakophilin 1–2 與 corneodesmosin（見圖 56.8）。這些疾病包括遺傳性皮膚病、自體抗體媒介的疾病（例如尋常性天疱瘡 pemphigus vulgaris [PV] 與落葉狀天疱瘡 pemphigus foliaceus [PF]），以及細菌毒素誘發的葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群。
最早被連結至胞橋小體缺陷的黏膜皮膚疾病是 PV 與 PF（見第 29 章）。在這些疾病中，自體抗體與 Dsg 結合，並透過棘層鬆解誘發表皮與／或黏膜起水皰，此過程被認為由 Dsg 的喪失所致。相對於因 keratin 突變所致之單純型表皮鬆解性水皰症病人所觀察到的水皰，PV 與 PF 的水皰由細胞間分離而非細胞溶解 (cytolysis) 所致。儘管如此，這兩組疾病都說明了胞橋小體與相關的 keratin 中間絲必須正常運作，才能維持組織完整性。
胞橋小體蛋白功能下降亦可導致間隙連接蛋白的分布異常，促成胞橋小體基因突變病人心肌病變的發展。這些發現支持一個逐漸浮現的圖像：胞橋小體是一個高度動態之細胞連接網絡的一部分，這些連接彼此之間以及與角質細胞細胞骨架產生交互作用，參與訊號轉導以及對細胞特性（例如機械應力抗性、增生、遷移與分化）的調控。
黏著連接（Adherens Junctions）
黏著連接由經典 cadherins（特別是 E-cadherin 與 P-cadherin），以及一組細胞質斑塊蛋白複合體（α-catenin、β-catenin、γ-catenin [又稱 plakoglobin]）所構成，後者將跨膜蛋白與肌動蛋白微絲細胞骨架相連結（見圖 29.3A）。注意，armadillo 蛋白 plakoglobin 可與胞橋小體 cadherins 及經典 cadherins 兩者結合（見上文）。
P-cadherin 主要表現於小鼠表皮的基底層，而 E-cadherin 則表現於整個毛囊間表皮。以基因工程使小鼠喪失 P-cadherin 對毛囊間表皮影響甚微，而喪失 E-cadherin 則可導致表皮恆定與功能上的嚴重缺陷。有趣的是，喪失 E-cadherin 似乎可影響緊密連接，因而影響表皮的皮膚屏障功能。根據對基因工程小鼠的分析，已明確可知斑塊蛋白 α-catenin、β-catenin 與 plakoglobin 的正常表現亦為正常表皮功能所必需。
與胞橋小體 cadherins 類似，經典 cadherins 在皮膚內附屬器的發育期間受到差異調控。例如，E-cadherin 在侵入下方真皮的角質細胞中被下調。無法下調以 cadherin 為基礎的黏附，會抑制角質細胞的侵襲性生長，因而抑制附屬器結構的形成。
如前所述，armadillo 蛋白（例如 β-catenin、plakoglobin）參與從細胞連接至細胞核的訊息傳遞。β-catenin 是經典（典型）Wnt 路徑的下游效應分子，而 plakoglobin 則似乎能透過 Wnt 組成分子或獨立地進行訊息傳遞。有趣的是，plakoglobin 亦對抗經典 Wnt 訊息傳遞。
緊密連接（Tight Junctions）
緊密連接（zonula occludens）「封閉」細胞間空間，因而防止大分子的自由擴散。顆粒層中由緊密連接所形成的封閉，是維持表皮水分屏障功能所必需（見圖 124.1）。緊密連接、黏著連接與胞橋小體共同在極化的上皮細胞中形成頂端連接複合體 (apical junctional complex)。
圖 56-8：胞橋小體的分子組織與相關遺傳性皮膚病。
表 56-3：角質細胞 integrin 受體。由 Irene M. Leigh, MD 提供。