角質細胞黏著 (Keratinocyte Adhesion)
一、胞小體（桌粒，Desmosomes）
結構
- 多蛋白複合體，在表皮細胞間作為細胞間黏著結構（連結）。
- 形成於特化的細胞膜區域——脂質筏區 (lipid raft domains)，該處富含神經鞘脂 (sphingolipids) 與膽固醇。
- 也提供角質細胞 keratin 中間絲細胞骨架的附著位點；因此這些連結是橫貫毛囊間表皮與皮膚附屬器上皮（如毛囊）的超細胞 keratin 網絡的關鍵組成。
- 核心組成：屬於鈣依賴性細胞黏著蛋白 (cadherins) 的 desmoglein (Dsg) 與 desmocollin (Dsc) 亞家族的跨膜糖蛋白。
- Dsg 與 Dsc 之間的異親性 (heterophilic) 與同親性 (homophilic) 交互作用為建立細胞間耦合所必需。
- 另一蛋白 Perp 對此過程亦至關重要。
- 跨膜蛋白經由一個蛋白複合體連結至 keratin 中間絲網絡，該複合體含 desmoplakin、plakoglobin、數種 plakophilin (PKP) 異構體之一，以及其他輔助蛋白。
多基因家族與組成差異
- 人類有 4 個 DSG 基因、3 個 DSC 基因、3 個 PKP 基因。
- 表皮中數種 Dsg 與 Dsc 異構體可存在於同一細胞、甚至同一個胞小體內。
- 胞小體的特定組成被認為會影響其黏著性質。
- 與表皮類似，毛囊的活細胞層中也可見胞小體蛋白的差異性表達型態。
黏著性調控與附屬器發育
- 透過改變蛋白組成或蛋白修飾來調控連結的黏著性，是調控細胞遷移、細胞分選 (cell sorting) 與胚胎發育期間正確組織構築的關鍵先決條件。
- 附屬器（如毛囊）與乳腺形成的共同初始步驟：
- 基底細胞層的角質細胞改變極性並下調胞小體蛋白。
- 這些細胞遷移進入下方的真皮組織。
- 細胞開始分化以形成構成新附屬器結構的各細胞層；此過程中胞小體黏著被重新建立。
- 控制此類發育過程中胞小體基因差異表達的分子路徑尚未充分了解，但基於古典 cadherins（如 E-cadherin）調控的研究，推測主要表皮訊息路徑如 Wnt 與 NF-κB 有參與。
- 重要類比：角質細胞局部增生後侵入真皮組織的現象，也發生於皮膚傷口癒合與癌症進展的初始階段——因此支配附屬器發育的同一套基因調控路徑，可能也控制這些生物過程。
胞小體作為訊息傳遞中心
- 誘導表皮 Dsg1 表達被認為可對抗表皮生長因子 (EGF) 訊息，觸發細胞週期退出、分化相關蛋白表達，以及角質細胞自基底層的分層脫離 (delamination)。
- Plakoglobin（又稱 junction plakoglobin）同時與胞小體及黏著連結相關，參與將訊息傳遞至細胞核。
- 屬 armadillo 蛋白家族，其原型為 β-catenin。
- 除在細胞膜結合胞小體 cadherins 外，plakoglobin 與 Tcf/Lef 轉錄因子形成複合體以控制基因表達，從而影響細胞增生、遷移與凋亡。
- Plakophilins 也可影響細胞質訊息路徑；至少兩個異構體（PKP1、PKP2）具核內功能。
胞小體功能異常時
- 易受影響的組織 = 承受機械壓力者：皮膚及其附屬器、黏膜（如口腔）、心臟。
- 臨床症狀典型反映組織脆弱性，主要表現為黏膜皮膚起泡與心肌病 (cardiomyopathy)。
- 至少 12 種胞小體蛋白的功能異常已與皮膚與／或心臟疾病相關：Dsc1–3、Dsg1–4、desmoplakin、plakoglobin、plakophilin 1–2、corneodesmosin。
- 疾病涵蓋三類：
- 遺傳性皮膚病 (genodermatoses)
- 自體抗體媒介疾病：尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris, PV)、落葉性天疱瘡 (pemphigus foliaceus, PF)
- 細菌毒素誘發：葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群 (staphylococcal scalded skin syndrome)
- 最早被連結到胞小體缺陷的黏膜皮膚疾病是 PV 與 PF：自體抗體結合 Dsg，經棘層鬆解 (acantholysis) 誘發表皮與／或黏膜起泡，此過程被認為源自 Dsg 功能喪失。
- 關鍵區別：PV 與 PF 的水泡源自細胞間分離，而非細胞溶解 (cytolysis)——後者見於 keratin 突變造成的 EB simplex。
- 但兩類疾病都說明同一要點：胞小體與相關的 keratin 中間絲必須正常運作才能維持組織完整性。
- 胞小體蛋白功能下降也可造成間隙連結蛋白分布異常，這有助解釋胞小體基因突變病人為何發生心肌病。
- 這些發現支持一個逐漸浮現的圖像：胞小體是一個高度動態的細胞連結網絡的一部分，這些連結彼此並與角質細胞細胞骨架互動，參與訊息傳導與細胞性質（機械抗壓性、增生、遷移、分化）的調控。
二、黏著連結 (Adherens Junctions)
- 組成：古典 cadherins（特別是 E-cadherin 與 P-cadherin），加上一組細胞質斑塊蛋白（α-catenin、β-catenin、γ-catenin [即 plakoglobin]），後者將跨膜蛋白連接至 actin 微絲細胞骨架。
- 注意：armadillo 蛋白 plakoglobin 可同時結合胞小體 cadherins 與古典 cadherins。
- 表達分布（小鼠表皮）：
- P-cadherin：主要在基底層。
- E-cadherin：遍布整個毛囊間表皮。
- 基因工程剔除的結果：
- 失去 P-cadherin → 對毛囊間表皮影響甚微。
- 失去 E-cadherin → 可造成表皮恆定與功能的嚴重缺陷；且失去 E-cadherin 似會影響緊密連結，因而影響表皮的皮膚屏障功能。
- 斑塊蛋白 α-catenin、β-catenin、plakoglobin 的正常表達，也是正常表皮功能所必需。
- 與胞小體 cadherins 類似，古典 cadherins 在皮膚附屬器發育過程中受差異性調控：
- E-cadherin 在侵入下方真皮的角質細胞中被下調。
- 若無法下調 cadherin 依賴的黏著，會抑制角質細胞的侵襲性生長，從而抑制附屬器結構的形成。
- 訊息傳遞：armadillo 蛋白（β-catenin、plakoglobin）參與由細胞連結傳向細胞核的訊息。
- β-catenin 是古典（典型 canonical）Wnt 路徑的下游作用因子。
- plakoglobin 似可經 Wnt 成分或獨立於 Wnt 傳遞訊息；有趣的是plakoglobin 也會對抗古典 Wnt 訊息。
三、緊密連結 (Tight Junctions)
- 又稱 zonula occludens，「密封」細胞間空間，防止大分子自由擴散。
- 顆粒層中緊密連結所形成的密封，是維持表皮水分屏障功能所必需。
- 緊密連結、黏著連結與胞小體三者共同構成極化上皮細胞的頂端連結複合體 (apical junctional complex)。
圖 56-8：胞小體的分子組織與相關的遺傳性皮膚病。Cadherin 家族的第 1 型跨膜糖蛋白（desmogleins 與 desmocollins）經由含 catenins（plakoglobin、plakophilins）與 plakin 蛋白（desmoplakin）的複合體連結至中間絲。同親性與異親性交互作用皆被推測參與建立胞小體黏著。AR＝自體隱性；PPK＝掌蹠角化症。