相關疾病（RELATED DISEASES）
角蛋白疾病（Keratin Disorders）
角蛋白（keratin）基因的突變可造成皮膚與其他上皮組織的多種疾病，通常呈體染色體顯性遺傳模式。其潛在突變典型上以顯性負向（dominant-negative）方式作用，干擾正常中間絲（intermediate filament）的組裝。此情形造成排列失序的角蛋白束聚集，往往導致臨床上明顯的細胞脆弱性。位於螺旋起始（helix initiation）與螺旋終止（termination）模體的突變，一般與相對嚴重的疾病表現型相關；而影響其他角蛋白區域（domains）的突變通常造成較輕微的疾病（見圖 56.5）。由角蛋白基因突變所致皮膚疾病中，突變位置與遺傳「熱點（hot spots）」列於表 56.4。
單純型表皮鬆解症（Epidermolysis bullosa simplex）
表皮鬆解症（epidermolysis bullosa, EB）涵蓋一群遺傳性皮膚脆弱疾病，特徵為在輕微機械性創傷後出現皮膚、有時包括黏膜的水疱（見第 32 章）。編碼胞橋小體（desmosomal）成分之基因的突變可導致數種與皮膚脆弱性相關的疾病（見圖 56.8）。對於因 KRT5 與 KRT14 突變所致的單純型 EB，基因型—表現型相關性已充分建立（見表 56.4）。臨床嚴重度與突變位置以及其擾亂角蛋白結構的程度有關。
值得注意的是，色素過度沉著是 Dowling–Degos disease、Naegeli–Franceschetti–Jadassohn syndrome 與 dermatopathia pigmentosa reticularis（這些疾病並無顯著水疱表現；見第 67 章）以及帶有斑駁色素沉著（mottled pigmentation）之 EBS 的主要特徵，顯示在基底表皮層表現的角蛋白基因突變，除了皮膚脆弱性之外，亦可導致色素變化（見圖 56.5）。
表皮鬆解性魚鱗癬與掌蹠角化症（Epidermolytic ichthyosis and palmoplantar keratoderma）
表皮鬆解性魚鱗癬（epidermolytic ichthyosis, EI）是一種角化異常疾病，由 KRT1 或 KRT10 的突變所致（見第 57 章）。其通常呈體染色體顯性遺傳，源於異型合子錯義突變（heterozygous missense mutations；典型上涉及螺旋起始與終止模體），導致表皮基底上層（suprabasal layers）角蛋白絲團塊化（clumping）以及後續的細胞溶解（cytolysis）。合併 PPK 的 EI 主要源於 KRT1 突變，而不侵犯掌蹠的 EI 則主要源於 KRT10 突變。KRT1 突變（位於關鍵的螺旋起始與終止區域之外者）亦曾在孤立性 PPK 的非表皮鬆解型與表皮鬆解型變異型中被發現；孤立性 PPK 更常見的成因為 KRT9 的突變。另有描述一種以 KRT10 蛋白完全缺失為特徵的隱性型 EI。於胚胎發生期間發生的 KRT1 或 KRT10 體細胞突變（somatic mutations），可表現為表皮鬆解性表皮痣（epidermolytic epidermal nevus，見第 62 章），代表 EI 的鑲嵌型（mosaic form）。若性腺受到侵犯，突變有可能垂直傳遞，造成受影響子代的全身性疾病。角蛋白疾病中的突變類型概述於表 56.4。
白色海綿樣痣（White sponge nevus）
白色海綿樣痣的特徵為侵犯口腔黏膜的白色斑塊，偶爾侵犯其他黏膜表面，例如食道、陰道、直腸與鼻腔。這些斑塊可隨時間起伏消長，組織學上可觀察到基底上層細胞溶解與角蛋白團塊化。編碼 KRT4 與 KRT13（此二者專一表現於黏膜角質細胞）之基因的突變會造成此疾病。
胃腸道疾病（Gastrointestinal disorders）
KRT8 與 KRT18 是表現於胃腸道上皮（包括肝、胰與腸）的主要角蛋白。這些單純型角蛋白（simple keratins）的突變典型上位於頭部（head）與尾部（tail）區域內，不涉及高度保守的螺旋邊界區域。KRT8 與 KRT18 突變被視為發展出肝臟與胃腸道疾病（例如肝硬化、發炎性腸道疾病）的風險因子，而疾病的發生可能還需要額外的遺傳與環境變異。
此突變相關的組織損傷易感性，可能與角蛋白的機械性及非機械性功能有關，包括維持細胞完整性以及保護細胞免於氧化性損傷與細胞凋亡。
絲聚蛋白缺乏疾病（Filaggrin Deficiency Disorders）
Filaggrin 是角質化細胞外套膜（cornified cell envelope）的成分之一，負責聚集角蛋白。它代表 profilaggrin 的加工產物，profilaggrin 由 caspase 14 切割為個別的 filaggrin 多胜肽。Filaggrin 的功能喪失型突變是尋常性魚鱗癬（ichthyosis vulgaris，圖 56.9）的成因；此為一種半顯性（semidominant）疾病，具不完全外顯率（同型合子者約 90%、異型合子者約 60%；見第 57 章）。帶有異型合子 filaggrin 突變的病人表現輕微脫屑或無任何表現型，而帶有同型合子或複合異型合子突變者則有較嚴重的尋常性魚鱗癬，皮膚乾燥、脫屑，且皮膚屏障有明顯改變。
除了造成尋常性魚鱗癬之外，filaggrin 的功能喪失型突變亦使人易罹患異位性皮膚炎（見第 12 章）。約 20%–50% 的異位性皮膚炎病人至少帶有一個 filaggrin 無效等位基因（null allele）。此外，帶有 filaggrin 突變並發生異位性皮膚炎的個體，亦易於後續發生氣喘，顯示在表皮屏障異常的情境下，經皮致敏（epicutaneous sensitization）與皮膚發炎可能在氣道過度反應性的發展中扮演角色。
圖 56-5：角蛋白突變的主要部位與相關的皮膚疾病。角蛋白中超過 90% 的致病性變異為錯義突變。基因型—表現型相關性在 EBS 中特別確立。在嚴重型 EBS 中，許多病人帶有位於 KRT14 螺旋起始模體內、一個高度保守 arginine（Arg125）的「熱點」突變。KRT10 中對應的 arginine（Arg156）亦是表皮鬆解性魚鱗癬的突變「熱點」。在中度型 EBS 亞型中，突變較集中位於 KRT5 與 KRT14 桿狀區域（rod domains）的中央部位。相對地，局限型 EBS 的突變常位於桿狀區域之外，例如 KRT5 與 KRT14 的 L12 連接模體，或 KRT5 的 H1 同源次區域。KRT1 可變頭部（V1）與尾部（V2）區域的突變可導致非表皮鬆解性 PPK 與 ichthyosis hystrix Curth–Macklin。這些區域的突變並非干擾角蛋白中間絲的組裝，而可能造成 loricrin 在細胞內的分布異常。K 或 KRT，keratin；PPK，掌蹠角化症。
圖 56-8：胞橋小體的分子組成與相關的遺傳性皮膚病。
圖 56-9：尋常性魚鱗癬與異位性皮膚炎中的 filaggrin 功能喪失型變異。Filaggrin 蛋白由數個區域組成：一個 S100 Ca+ 結合區域（黃色橢圓）、一個 B 區域（米色八角形）、兩個不完全的 filaggrin 重複序列（綠色長方形）、10 個 filaggrin 重複序列（藍色編號長方形；部分個體帶有兩份重複序列 8 及／或 10）以及一個 C 端區域（黃色六角形）。圖中標示了在尋常性魚鱗癬與異位性皮膚炎病人中已被鑑定出的 filaggrin 突變。
表 56-4：黏膜皮膚疾病中角蛋白突變的類型。亦見圖 56.5。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；EBS，單純型表皮鬆解症；H1，同源次區域 1；KRT，keratin；L12/L2，連接片段（非螺旋性）；PPK，掌蹠角化症；V1，可變頭部區域；V2，可變尾部區域；1 A/1B/2 A/2B，α 螺旋桿狀區域片段。