相關疾病 (Related Diseases)
Keratin 疾病總論
- Keratin 基因突變造成多種皮膚與其他上皮的疾病，通常為自體顯性遺傳。
- 突變典型以顯性負向 (dominant-negative) 方式作用，干擾正常中間絲組裝。
- 這造成排列失序的 keratin 束聚集，常導致臨床上明顯的細胞脆弱性。
- 位置－嚴重度關係：
- 螺旋起始與終止 motifs 的突變 → 一般伴隨相對嚴重的表現型。
- 影響其他 keratin 結構域的突變 → 通常造成較輕的疾病。
單純型表皮鬆解性水泡症 (Epidermolysis Bullosa Simplex, EBS)
- EB 是一群可遺傳的皮膚脆弱性疾病，特徵為輕微機械外傷後皮膚（有時黏膜）起泡。
- 編碼胞小體成分的基因突變也可造成數種伴皮膚脆弱性的疾病。
- KRT5 與 KRT14 突變造成的 EBS，基因型－表現型關聯已相當確立：臨床嚴重度與突變位置及其擾亂 keratin 結構的程度相關。
- 色素變化的啟示：色素增加是下列疾病的主要特徵——Dowling–Degos 病、Naegeli–Franceschetti–Jadassohn 症候群、網狀色素性皮膚病 (dermatopathia pigmentosa reticularis)（這些疾病無明顯起泡），以及 EBS 伴斑駁色素 (EBS with mottled pigmentation)。
- 這顯示在基底表皮表達的 keratin 基因突變，除皮膚脆弱性外還可造成色素改變。
表皮鬆解性魚鱗病 (Epidermolytic Ichthyosis, EI) 與掌蹠角化症 (PPK)
- EI 是角化性疾病，由 KRT1 或 KRT10 突變造成。
- 通常為自體顯性遺傳，源於異型合子錯義突變（典型涉及螺旋起始與終止 motifs），造成表皮基底上層 keratin 絲團塊化 (clumping) 與隨後的細胞溶解 (cytolysis)。
- 基因型－表現型分工：
- EI 伴 PPK → 主要由 KRT1 突變造成。
- EI 不伴掌蹠侵犯 → 主要由 KRT10 突變造成。
- 孤立性 PPK：
- 較常見由 KRT9 突變造成。
- 亦可由 **KRT1 突變（位於關鍵螺旋起始與終止區域之外）**造成，見於非表皮鬆解性與表皮鬆解性變異型。
- 已描述一種隱性型 EI，特徵為 KRT10 蛋白完全缺失。
- 胚胎發育期間發生的 KRT1 或 KRT10 體細胞突變，可表現為表皮鬆解性表皮痣 (epidermolytic epidermal nevus)，即 EI 的鑲嵌型。
- 若生殖腺 (gonads) 受涉及，突變可垂直傳遞，使受影響的子代出現泛發性疾病。
白色海綿狀痣 (White Sponge Nevus)
- 特徵：口腔黏膜白色斑塊；偶爾侵犯其他黏膜面——食道、陰道、直腸、鼻腔。
- 斑塊可隨時間起伏消長。
- 組織學：基底上細胞溶解與 keratin 團塊化。
- 病因：KRT4 與 KRT13 基因突變——這兩者專一表達於黏膜角質細胞。
腸胃道疾病
- KRT8 與 KRT18 是腸胃道上皮（含肝、胰、腸）表達的主要 keratins。
- 這些單純型 keratins 的突變典型位於頭部與尾部區域，不涉及高度保守的螺旋邊界區域。
- KRT8 與 KRT18 突變被視為發生肝臟與腸胃道疾病（如肝硬化 cirrhosis、發炎性腸道疾病）的風險因子；疾病發生可能還需要額外的遺傳與環境改變。
- 突變相關的組織傷害易感性，可能與 keratin 的機械性與非機械性功能有關，包括維持細胞完整性、保護免於氧化傷害與細胞凋亡。
Filaggrin 缺乏疾病
- Filaggrin 是角質化細胞膜套的成分，負責聚集 keratins。
- 它是 profilaggrin 的加工產物——profilaggrin 由 caspase 14 切割成個別的 filaggrin 多肽。
- Filaggrin 的功能喪失突變造成尋常性魚鱗病 (ichthyosis vulgaris)：
- 為半顯性 (semidominant) 疾病，具不完全穿透率——同型合子約 90%、異型合子約 60%。
- 異型合子 filaggrin 突變者：呈輕微鱗屑或無表現型。
- 同型合子或複合異型合子：較嚴重的尋常性魚鱗病，皮膚乾燥、多鱗屑，且皮膚屏障顯著改變。
- 與異位性皮膚炎的關聯：
- Filaggrin 功能喪失突變也使人易患異位性皮膚炎。
- 約 20%–50% 的異位性皮膚炎病人帶至少一個 filaggrin 無效等位基因 (null allele)。
- 帶 filaggrin 突變且發生異位性皮膚炎者，也易於後續發生氣喘——提示在表皮屏障異常的情境下，經皮致敏 (epicutaneous sensitization) 與皮膚發炎可能參與呼吸道過度反應性的發展。
圖 56-9：尋常性魚鱗病與異位性皮膚炎中的 filaggrin 功能喪失變異。Filaggrin 蛋白由數個結構域組成：一個 S100 鈣結合區（黃色橢圓）、一個 B-domain（米色八角形）、兩個不完全的 filaggrin 重複（綠色矩形）、10 個 filaggrin 重複（藍色編號矩形；部分個體有 repeat 8 與／或 10 的兩個複本），以及一個 C 端區域（黃色六角形）。圖中標示已在尋常性魚鱗病與異位性皮膚炎病人身上找到的 filaggrin 突變。
表 56-4：黏膜皮膚疾病中的 keratin 突變類型。AD＝自體顯性；AR＝自體隱性；EBS＝單純型表皮鬆解性水泡症；H1＝同源亞區 1；L12/L2＝連結段（非螺旋）；PPK＝掌蹠角化症；V1＝可變頭部區；V2＝可變尾部區；1A/1B/2A/2B＝α 螺旋桿狀區各段。