運動失調－微血管擴張症（ATAXIA–TELANGIECTASIA）
同義詞：Louis–Bar syndrome
重點特徵（Key features）
進行性小腦運動失調（Progressive cerebellar ataxia）
眼皮膚微血管擴張（Oculocutaneous telangiectasias），最初出現於球結膜（bulbar conjunctivae）
體液性與細胞媒介性免疫的選擇性缺乏，導致鼻竇肺部感染（sinopulmonary infections）
對游離輻射（ionizing radiation）敏感性增加
白血病與淋巴瘤
前言（Introduction）
運動失調－微血管擴張症（ataxia–telangiectasia, AT）的特徵為眼皮膚微血管擴張、自嬰兒期開始的進行性小腦運動失調、程度不一的免疫缺陷並傾向發生鼻竇肺部感染，以及染色體不穩定性伴隨暴露於游離輻射後持續存在的 DNA 損傷。
流行病學（Epidemiology）
AT 是一種體染色體隱性遺傳疾病，發生率為每 40 000 至 100 000 名活產中有 1 例，帶因率可達人口的 1%。
致病機轉（Pathogenesis）
AT 起因於 ataxia–telangiectasia mutated 基因（ATM）的突變，該基因編碼一種類 phosphatidylinositol 3-kinase 的絲胺酸／蘇胺酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinase），在活化對 DNA 損傷（特別是雙股斷裂）的凋亡與細胞週期反應中扮演核心角色。這些 DNA 斷裂由 MRN（MRE11–RAD50–nibrin [NBN]）複合體直接偵測，該複合體招募 ATM 並觸發其由不活化的多聚體解離為活化的單體。自體磷酸化的 ATM 單體隨後（經由磷酸化）活化多種標的，包括 p53、BRCA1、FANCD2 與 Artemis，此外還有 NBS1 與 MRE11。其結果為細胞週期停滯與促進 DNA 修復，此作用同時發生於外來損傷（例如游離輻射）的情境，以及淋巴球中 V(D)J 重組（V(D)J recombination）、端粒維持（telomere maintenance）與減數分裂（meiosis）期間所發生的生理性 DNA 斷裂之處理過程。這解釋了 AT 病人所觀察到的對游離輻射敏感、免疫缺陷、早老（premature aging）與精子生成缺陷。受影響個體的進行性神經退化，可能反映了無法複製之細胞族群中的 DNA 修復缺陷。與 ATM 功能異常相關的氧化壓力（oxidative stress）也被認為與本病的致病機轉有關。
值得注意的是，編碼 MRN 複合體組成成分之基因的突變，會造成與 AT 表現相似的疾病。MRE11 突變是類 AT 疾病（AT-like disorder）的成因，其特徵為輻射敏感性與神經學表現，但無微血管擴張；而 NBN 或罕見的 RAD50 突變則造成 Nijmegen breakage syndrome，其特徵為小頭症（microcephaly）、免疫缺陷、染色體不穩定性與癌症易感性。
臨床特徵（Clinical Features）
AT 的第一個表現通常是運動失調，典型出現於受影響的兒童開始行走時。然而，診斷常常直到眼皮膚微血管擴張發展完全時才被辨識出來，中位年齡為 6 歲。微血管擴張首先於 3–6 歲時出現在外側與內側球結膜，呈現紅色、對稱的水平條紋（圖 60.1A）。隨後微血管擴張發生於耳、眼瞼、顴部隆起、肘窩與膕窩，以及胸骨前區，較不常見於手足背側，以及硬顎與軟顎。非顏面部的皮膚微血管擴張常很細微，形似細小的瘀點（petechiae）（圖 60.1B）。
近 90% 的病人可見皮膚與毛髮的早老（progeric）變化。皮下脂肪早期即流失，顏面皮膚傾向變得萎縮與硬化。灰白髮常出現於幼童，並可能於青春期時發生瀰漫性頭髮灰白。AT 的另一常見表現為皮膚肉芽腫（cutaneous granulomas）（圖 60.1C），常與持續性的德國麻疹病毒（rubella virus）感染相關（疫苗株 > 野生株）。這些肉芽腫性斑塊傾向持續存在並潰瘍，導致顯著的不適。AT 兒童常有色素增加或減少的斑（macules），以及沿 Blaschko 線（lines of Blaschko）的色素增加和／或減少，染色體不穩定性可能解釋其對色素鑲嵌現象（pigmentary mosaicism）的易感性。AT 個體曾被描述的其他皮膚科發現包括顏面丘疹鱗屑性皮疹（papulosquamous rash）、異色症（poikiloderma）、好發於手臂的多毛症（hypertrichosis）、疣，以及黑色棘皮症（acanthosis nigricans）。
小腦運動失調通常始於嬰兒期，特徵為頭部與軀幹的搖晃。舞蹈徐動症（choreoathetosis）、構音障礙的言語（dysarthric speech）、動眼異常與肌陣攣抽動（myoclonic jerks）常於兒童期變得明顯。儘管肌力良好，病人典型於 11 歲時即被限制於輪椅。面容變得呆滯與張力低下，並隨進行性早老特徵同時發展出面具樣（mask-like）變化。值得注意的是，在具有殘餘激酶活性之 ATM 突變的個體中，曾描述較輕微、於成年期才出現神經學表現的 AT。
超過 80% 的 AT 病人發生慢性或反覆的鼻竇肺部感染，最常見的死因為支氣管擴張症（bronchiectasis）併呼吸衰竭。大多數受影響個體也有葡萄糖耐受不良（glucose intolerance）、高胰島素血症（hyperinsulinemia）與胰島素阻抗（insulin resistance）的證據。AT 的其他表現包括生長遲緩（>70%）、性腺功能低下（hypogonadism，尤其在女性病人）與智能障礙（約 30%）。
雖然曾有報告指出淋巴性惡性腫瘤是嬰兒期 AT 的表現徵象，但多數腫瘤發生於年輕成人。存活至青少年後期的病人有高達 40% 的風險發展出惡性腫瘤，尤其是白血病（相較於未受影響的個體增加 70 倍）與淋巴瘤（增加 200 倍）。偶爾，病人於 30 幾歲（第三個十年）發展出基底細胞癌（basal cell carcinomas, BCCs）。
帶有異型合子 ATM 突變的帶因者，其發展出乳癌的風險與死於癌症的可能性均增加二至三倍，癌症包括胃、結腸與肺以及乳房的惡性腫瘤。在 <50 歲的個體中有更高的超額死亡率。
實驗室發現（Laboratory Findings）
AT 病人的免疫學缺陷包括：(1) 血清中 IgE、IgA 與 IgG（尤其是 IgG 與 IgG）濃度降低，分別見於約 80%、70% 與 60% 的病人；(2) 低分子量（8 S）IgM（見於 80% 的病人）與血清 IgM 濃度升高（見於少數病人）；以及 (3) 細胞媒介性免疫缺陷，如淋巴球減少（lymphopenia，見於 70% 的病人）與對抗原及有絲分裂原的體外反應不足。受影響個體傾向有相對的 CD4+ T 細胞缺乏與 γ/δ T 細胞過多，以及血清中介白素-8（interleukin-8, IL-8）濃度升高，此趨化激素可能促成 AT 中的致病性發炎。多數病人有胸腺缺如或異常。完全無 ATM 活性的個體，其免疫學缺陷較 ATM 活性低下者更為嚴重。
自發性染色體異常，如片段（fragments）、斷裂（breaks）、間隙（gaps）與轉位（translocations），在 AT 病人中發生的頻率是未受影響個體的 2–18 倍，並亦觀察到端粒縮短速率增加。第 7 與第 14 號染色體的重排特別常見，並可能預測淋巴瘤的發生。來自病人與帶因者的纖維母細胞 DNA 對游離輻射及類輻射製劑（radiomimetic agents，如 bleomycin）極為敏感。
幾乎所有 AT 病人都有 α-fetoprotein 與癌胚胎抗原（carcinoembryonic antigen）濃度升高，測量前者可支持 ≥2 歲個體的診斷。約半數病人的肝臟轉胺酶（hepatic transaminase）濃度亦輕度升高，且 MRI 常於幼兒期即顯示小腦萎縮。其他傳統的診斷線索包括以群落存活試驗（colony survival assay）進行輻射敏感性測試、輻射抗性 DNA 合成分析（顯示異常的 S 期查核點），以及核型分析以辨識 7;14 轉位。可利用 ATM 基因定序或針對 ATM 蛋白的免疫墨點法（immunoblotting）以確認診斷。當已辨識出父母的突變時，可進行 AT 的產前診斷。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
AT 兒童在眼部微血管擴張變得明顯之前，可能被認為患有 Friedreich ataxia。結膜微血管擴張偶爾被誤診為結膜炎，但其慢性病程與微血管擴張血管的大小可資區別 AT。Bloom syndrome 可表現顏面、偶爾為結膜的微血管擴張、咖啡牛奶斑（café-au-lait macules）、免疫球蛋白濃度降低、反覆呼吸道感染與血液性惡性腫瘤，但病人並無神經學異常（見第 87 章）。FILS syndrome —— 顏面畸形（facial dysmorphism）、免疫缺陷、網狀青斑（livedo）與身材矮小 —— 由 polymerase ε 1（POLE1）突變所致，具有重疊的特徵，並也可表現微血管擴張或異色症。RIDDLE syndrome 是一種體染色體隱性遺傳疾病，特徵為輻射敏感性、免疫缺陷、顏面畸形、學習困難、運動控制異常與身材矮小，起因於 RNF168 的突變，該基因編碼一種在 DNA 雙股斷裂處媒介泛素依賴性訊息傳遞的蛋白質。
治療（Treatment）
AT 病人的中位壽命目前為 >25 年。超過半數病人死於慢性鼻竇肺部疾病，高達三分之一死於惡性腫瘤或癌症治療的併發症。部分存活至成年期的病人在神經學與免疫學狀態上顯示改善。
治療為支持性：
●以抗生素治療感染；對於嚴重免疫缺陷的病人給予預防性抗生素與 IVIg 替代療法
●避免日曬並使用防曬品
●對支氣管擴張症病人早期進行物理治療，並對間質性肺病考慮全身性皮質類固醇治療
●物理治療以預防與神經功能異常相關的攣縮
●篩檢惡性腫瘤的發生。若發生惡性腫瘤，通常需要化學治療；應避免放射線與類輻射的化療製劑，尤其是 bleomycin。AT 病人對放射後紅斑、組織壞死與輻射誘發的皮膚惡性腫瘤的閾值降低。若必須進行放射治療，建議將每次分次劑量限制在 1 Gy，總放射劑量 <20 Gy。在具有造血系統惡性腫瘤或嚴重免疫缺陷表現（包括破壞性的德國麻疹病毒相關皮膚肉芽腫）的 AT 病人中，已使用採減低強度前置處理療程（reduced intensity conditioning regimen）的異體造血幹細胞移植。由於氧化壓力被認為促成 AT 病人的染色體不穩定性、神經退化與惡性腫瘤，常建議給予抗氧化劑如 α-lipoic acid；然而，在一項小型對照研究中，以後者併用 nicotinamide 治療並未改善神經或肺功能。在具有截斷型 ATM 突變的病人中，以 aminoglycosides 治療可誘發對過早終止密碼子的讀通（read-through），並恢復功能性 ATM 蛋白的產生，為潛在的治療方法提供了基礎。
圖 60-1：運動失調－微血管擴張症（AT）之結膜與皮膚微血管擴張及肉芽腫性斑塊
圖 60.1 運動失調－微血管擴張症（ataxia–telangiectasia, AT）。A 一名 AT 女孩內側與外側球結膜上的線狀微血管擴張。眼瞼上亦有點狀與較小的線狀微血管擴張。B 一名 AT 年輕女性頸部廣泛的微血管擴張。C 一名兒童腿部持續存在的肉芽腫性斑塊。這些病灶常潰瘍且難以處理。A，由 Edward Cowen, MD 提供。
表 60-1：原發性免疫缺陷疾病的皮膚表現
表 60.1 原發性免疫缺陷疾病的皮膚表現。+，偶見的表現；++，常見的表現；BCC，基底細胞癌（basal cell carcinoma）；CALM，咖啡牛奶斑（café-au-lait macules）；CMC，慢性黏膜皮膚念珠菌症（chronic mucocutaneous candidiasis）；DLE，圓盤狀紅斑性狼瘡（discoid lupus erythematosus）；GVHD，移植物抗宿主病（graft-versus-host disease）；HSV，單純疱疹病毒（herpes simplex virus）；IL，介白素（interleukin）；JIA，幼年型自體免疫性關節炎（juvenile idiopathic arthritis）；LE，紅斑性狼瘡（lupus erythematosus）；PG，壞疽性膿皮症（pyoderma gangrenosum）；SCID，嚴重複合型免疫缺陷（severe combined immunodeficiency）；SVV，小血管炎（small vessel vasculitis）；TAP，抗原處理相關轉運蛋白（transporter associated with antigen processing）；WHIM，疣、低丙種球蛋白血症、感染與骨髓白血球滯留症（warts, hypogammaglobulinemia, infections and myelokathexis）。
表 60-2：原發性免疫缺陷的分類與在其他章節討論的疾病
表 60.2 原發性免疫缺陷：國際免疫學會聯盟專家委員會（International Union of Immunological Societies Expert Committee）的分類，以及在其他章節討論的疾病。
表 60-3：反覆皮膚感染病人評估原發性免疫缺陷的篩檢實驗室檢查
表 60.3 對反覆皮膚感染的病人評估原發性免疫缺陷之篩檢實驗室檢查。