運動失調－微血管擴張症（Ataxia–Telangiectasia）
- 同義詞：Louis–Bar syndrome。
重點一覽
- 進展性小腦性運動失調（progressive cerebellar ataxia）。
- 眼皮膚微血管擴張（oculocutaneous telangiectasias），最初出現於眼球結膜（bulbar conjunctivae）。
- 體液與細胞媒介免疫的選擇性缺乏，導致鼻－肺部感染。
- 對游離輻射（ionizing radiation）敏感性增加。
- 白血病與淋巴瘤。
疾病定義
- 特徵為眼皮膚微血管擴張、嬰兒期開始的進展性小腦性運動失調、程度不一的免疫缺乏（易發生鼻－肺部感染），以及染色體不穩定併游離輻射暴露後持續的 DNA 損傷。
流行病學
- 自體隱性疾病，發生於每 40,000 至 100,000 活產有 1 例；帶因率高達人口的 1%。
致病機轉
- 由 ATM（ataxia–telangiectasia mutated）基因突變造成；ATM 編碼一個類 phosphatidylinositol 3-kinase 的 serine/threonine 蛋白激酶，在活化 DNA 損傷（特別是雙股斷裂）的細胞凋亡與細胞週期反應中扮演核心角色。
- DNA 斷裂由 MRN 複合體（MRE11–RAD50–nibrin [NBN]）直接感測，該複合體招募 ATM 並促其自無活性多聚體解離為有活性單體。
- 自體磷酸化的 ATM 單體隨後（經磷酸化）活化多種標的，包括 p53、BRCA1、FANCD2、Artemis，以及 NBS1 與 MRE11。
- 結果為細胞週期停滯與 DNA 修復的促進——既在外來損傷（如游離輻射）情境，也在淋巴球 V(D)J 重組、端粒維持與減數分裂期間生理性 DNA 斷裂的處理。
- 此解釋了病人的輻射敏感性、免疫缺乏、早老與精子生成缺陷。
- 進展性神經退化可能反映無法複製之細胞族群中的 DNA 修復缺陷。
- 與 ATM 功能異常相關的氧化壓力亦被認為參與致病。
相關疾病（MRN 複合體）
- MRE11 突變造成 AT 樣疾病（AT-like disorder）：有輻射敏感性與神經表現，但無微血管擴張。
- NBN（罕見 RAD50）突變造成 Nijmegen breakage syndrome：小頭症、免疫缺乏、染色體不穩定、癌症易感性。
臨床特徵
神經學
- 第一個表現通常是運動失調，典型在患童開始走路時出現。
- 小腦性運動失調通常始於嬰兒期，特徵為頭與軀幹搖擺。
- 舞蹈手足徐動症（choreoathetosis）、言語不清（dysarthric speech）、眼球運動異常與肌抽躍常在童年變明顯。
- 儘管肌力良好，病人典型在 11 歲前需依賴輪椅。
- 臉部表情變得呆滯低張，隨進展性早老特徵同時發展面具樣變化。
- 帶有保留殘餘 kinase 活性 ATM 突變者，可有較輕的 AT，神經表現在成年才發病。
皮膚與毛髮
- 診斷常直到眼皮膚微血管擴張充分發展才被辨認，中位年齡 6 歲。
- 微血管擴張首先在 3–6 歲出現於眼球結膜的外側與內側，呈紅色、對稱的水平條紋。
- 之後在耳、眼瞼、顴突、肘前窩與膝後窩、胸骨前區發展；較少見於手足背側與硬顎、軟顎。
- 非顏面的皮膚微血管擴張常不明顯，類似細小瘀點（petechiae）。
- 近 90% 病人有皮膚與毛髮的早老（progeric）變化：皮下脂肪早期喪失，臉部皮膚傾向萎縮與硬化。
- 幼童常出現白髮，青春期可有瀰漫性頭髮變灰。
- 另一常見表現為皮膚肉芽腫，常與持續性德國麻疹病毒感染有關（疫苗株 > 野生型）；這些肉芽腫性斑塊傾向持續並潰瘍，造成顯著不適。
- AT 兒童常有色素過度或減少斑，以及沿 Blaschko 線的色素過度及／或減少；染色體不穩定可能解釋其易有色素鑲嵌現象（pigmentary mosaicism）。
- 其他曾描述的皮膚發現：顏面丘疹鱗屑性皮疹、異色症（poikiloderma）、好發手臂的毛髮增生、病毒疣、黑色棘皮症。
感染與其他
-
80% 病人有慢性或反覆鼻－肺部感染；最常見死因為支氣管擴張併呼吸衰竭。
- 多數病人有葡萄糖耐受不良、高胰島素血症與胰島素抗性的證據。
- 其他表現：生長遲緩（>70%）、性腺功能低下（尤其女性病人）、智能障礙（約 30%）。
惡性腫瘤
- 雖有嬰兒期以淋巴性惡性腫瘤作為 AT 首發徵象的報告，多數新生物發生於年輕成人。
- 存活至十幾歲後期的病人有高達 40% 的惡性腫瘤風險，特別是白血病（比未受影響者增加 70 倍）與淋巴瘤（增加 200 倍）。
- 偶有病人在 20 幾歲發生基底細胞癌（BCCs）。
- 異型合子 ATM 突變帶因者發生乳癌的風險以及因癌症死亡的可能性增加 2 至 3 倍，包括胃、大腸、肺與乳房的惡性腫瘤；<50 歲者超額死亡率更高。
實驗室發現
免疫學缺陷
- 血清 IgE、IgA、IgG 降低，分別見於約 80%、70%、60% 的病人。
- 低分子量（8 S）IgM（80% 病人）；少數病人血清 IgM 升高。
- 細胞媒介免疫缺陷：淋巴球低下（70% 病人）、對抗原與 mitogens 的體外反應不足。
- 病人傾向有相對的 CD4+ T 細胞缺乏與 γ/δ T 細胞過多，血清 interleukin-8（IL-8）升高（IL-8 可能促成 AT 的病理性發炎）。
- 多數病人胸腺缺失或異常。
- 完全無 ATM 活性者的免疫缺陷比 ATM 活性低下者更嚴重。
染色體與生化
- 自發性染色體異常（碎片、斷裂、間隙、轉位）發生頻率為未受影響者的 2–18 倍；亦見端粒縮短速率增加。
- 第 7 與第 14 號染色體重排特別常見，可能預測淋巴瘤發生。
- 病人與帶因者的纖維母細胞 DNA 對游離輻射與擬輻射藥物（如 bleomycin）極為敏感。
- 幾乎所有病人 α-fetoprotein 與 carcinoembryonic antigen 濃度升高；測定前者可支持 ≥2 歲個體的診斷。
- 約半數病人肝臟轉胺酶輕度升高；MRI 常在幼兒早期即顯示小腦萎縮。
診斷方法
- 傳統診斷線索：以 colony survival assay 做輻射敏感性測試、分析輻射抗性 DNA 合成（顯示 S phase checkpoint 異常）、核型分析辨識 7;14 轉位。
- 可用 ATM 基因定序或 ATM 蛋白 immunoblotting 確認診斷。
- 若已辨識父母突變，可行產前診斷。
鑑別診斷
- 在眼部微血管擴張顯現前，AT 兒童可能被誤認為 Friedreich ataxia。
- 結膜微血管擴張偶被誤診為結膜炎，但病程長期性與擴張血管的大小可區分。
- Bloom 症候群：可有顏面（偶結膜）微血管擴張、咖啡牛奶斑、免疫球蛋白降低、反覆呼吸道感染與血液惡性腫瘤，但無神經異常。
- FILS 症候群（facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, short stature，由 POLE1 突變造成）：特徵重疊，亦可有微血管擴張或異色症。
- RIDDLE 症候群：自體隱性，由 RNF168 突變造成（該基因編碼在 DNA 雙股斷裂處介導泛素依賴訊息的蛋白）；特徵為輻射敏感性、免疫缺乏、顏面畸形、學習困難、動作控制異常、身材矮小。
預後
- 目前病人的中位壽命 >25 歲。
- 超過半數病人死於慢性鼻－肺部疾病；高達 1/3 死於惡性腫瘤或癌症治療併發症。
- 部分存活至成年者的神經與免疫狀態有改善。
治療
- 支持性治療：
- 感染用抗生素；嚴重免疫缺乏者用預防性抗生素與 IVIg 替代治療。
- 避免日曬並使用防曬品。
- 支氣管擴張者早期物理治療；間質性肺病考慮全身性皮質類固醇治療。
- 物理治療以預防神經功能障礙相關的攣縮。
- 惡性腫瘤篩檢。
- 若發生惡性腫瘤通常需化學治療；應避免放射治療與擬輻射化療藥（特別是 bleomycin）。
- AT 病人對放射後紅斑、組織壞死與放射誘發皮膚惡性腫瘤的閾值降低。
- 若必須放射治療，建議限制每次分次劑量為 1 Gy，總放射劑量 <20 Gy。
- 帶血液惡性腫瘤或嚴重免疫缺乏表現（含破壞性德國麻疹病毒相關皮膚肉芽腫）者，已使用減低強度前置處理（reduced intensity conditioning）的異體造血幹細胞移植。
- 因氧化壓力被認為促成染色體不穩定、神經退化與惡性腫瘤，常建議給予抗氧化劑如 α-lipoic acid；但在一小型對照研究中，該藥與 nicotinamide 併用並未改善神經或肺功能。
- 帶截斷型 ATM 突變的病人，以 aminoglycosides 治療可誘導過早終止密碼子的 read-through 並恢復功能性 ATM 蛋白生成，提供潛在治療取向的基礎。
圖 60-1：運動失調－微血管擴張症（AT）。A 一名 AT 女孩眼球結膜內外側的線狀微血管擴張；眼瞼亦有點狀與較小的線狀微血管擴張。B 一名 AT 年輕女性頸部廣泛的微血管擴張。C 一名兒童腿部持續的肉芽腫性斑塊；這些病灶常潰瘍且難以處理。