慢性黏膜皮膚念珠菌症（CHRONIC MUCOCUTANEOUS CANDIDIASIS）
重點特徵（Key features）
一群異質性的疾病，特徵為皮膚、指甲與黏膜反覆且進行性的念珠菌感染
肇因於介白素-17（interleukin-17）反應受損，該反應在對抗 Candida 的免疫防禦中具關鍵角色
可能伴隨其他自體免疫與感染性表現
前言（Introduction）
慢性黏膜皮膚念珠菌症（chronic mucocutaneous candidiasis, CMC）代表一群異質性的疾病，特徵為皮膚、指甲與黏膜受 Candida spp. 進行性且反覆的感染。受影響個體對此病原體表現出無效的免疫反應，而念珠菌感染發病較早、嚴重度較高的病人，其潛在的免疫學異常通常較為嚴重。
流行病學（Epidemiology）
自體免疫多內分泌腺病變－念珠菌症－外胚層失養症症候群（autoimmune polyendocrinopathy–candidiasis–ectodermal dystrophy syndrome, APECED）為體染色體隱性遺傳，而其他家族性型式的 CMC 則具有體染色體顯性或隱性的遺傳模式（表 60.4）。
致病機轉（Pathogenesis）
CMC 病人對 Candida spp.、有時對其他感染性病原體有異常的免疫反應（表 60.4）。在 APECED 與非 APECED 的 CMC 病人中，造成對 Candida 感染選擇性易感的免疫缺陷，均涉及 T helper 17（Th17）細胞的反應受損，該細胞在對抗 Candida 的免疫防禦中具關鍵角色（圖 60.2）。
APECED 起因於 AIRE（autoimmune regulator）基因的突變，該基因編碼一種轉錄因子。AIRE 蛋白調控自體抗原在胸腺中的異位表現（ectopic expression），使得周邊耐受性（peripheral tolerance）得以經由自體反應性 T 細胞的負向選擇（negative selection）與抗原特異性調節性 T 細胞（regulatory T cells）的生成而發展。在 APECED 病人中，無法刪除自體反應性 T 細胞導致自體免疫疾病。針對 Th17 相關細胞激素（如 IL-17A/F、IL-22）的中和性自體抗體，已在 APECED 病人以及胸腺瘤相關 CMC（thymoma-associated CMC）的個體中被辨識出來。
STAT1（signal transducer and activator of transcription 1）的異型合子功能增益型突變（gain-of-function mutations）已成為 CMC 最常見的成因。所產生的 STAT1 蛋白活化導致 interferon-α/β 與 -γ 訊息傳遞增加，以及 IL-17 產生受抑制，其臨床表現可包括對其他感染的易感性、自體免疫與動脈瘤（圖 60.3；見表 60.4）。其他體染色體顯性型式的 CMC 起因於 IL-17F 缺乏，或罕見的 Jun N-terminal kinase 1（JNK1）缺乏；後者導致 transforming growth factor β（TGF-β）以及 IL-17 訊息傳遞下降，產生活動過度型 Ehlers–Danlos syndrome 的特徵（見第 97 章）。此外，體染色體隱性型式的 CMC 可起因於：(1) 雙等位基因（biallelic）IL17RA 或 IL17RC 突變，破壞 IL-17 受體的功能；或 (2) TRAF3IP2（ACT1）突變，阻止 IL-17 受體與其 TRAF3-interacting protein 2 轉接分子之間的交互作用（見圖 60.2）。
具有體染色體隱性遺傳的 CMC 變異型，亦可起因於編碼 dectin-1 與 CARD9（caspase recruitment domain family member-9）之基因的缺陷；dectin-1 是一種與 Candida 細胞壁中 β-glucan 結合的模式辨識受體（pattern-recognition receptor），這些蛋白質共同作用以活化 Th17 反應（見表 60.4）。中性球功能下降也被認為促成 CARD9 缺乏病人的侵襲性黴菌感染。在其他型別的 CMC 中，已觀察到 IL-23 產生不足與 IL-6 產生過多，導致無效的 IL-17 反應。
臨床特徵（Clinical Features）
CMC 的臨床嚴重度範圍從反覆、對治療有抗性的鵝口瘡（thrush）（見圖 60.3A）或少數紅斑鱗屑性斑塊與失養性指甲，到嚴重、廣泛、結痂的肉芽腫性斑塊。皮膚斑塊最常發生於頭皮以及孔口周圍與間擦部位。頭皮感染可導致疤痕性禿髮（scarring alopecia）。受影響的指甲變厚、易脆並變色，並伴隨甲溝炎（paronychia）（圖 60.4）。雖然黏膜侵犯通常局限於伴有過度角化斑塊的口腔鵝口瘡，但食道、生殖器與喉部黏膜的慢性病灶並因而形成狹窄（stricture）亦可能發生。全身性念珠菌症罕見，但皮膚皮癬菌（dermatophyte）感染則常見（見圖 60.3B,C）。高達 80% 的兒童期發病 CMC 病人會發展出由 Candida 以外的病原體所致的反覆或嚴重感染，包括偶發的細菌性敗血症。
兒童與青少年 CMC 的亞群包括表 60.4 所描述者。在成年病人中亦曾描述 CMC 與鐵代謝異常，或（如前所述）與胸腺瘤的關聯。
實驗室發現（Laboratory Findings）
念珠菌菌體局限於角質層（stratum corneum），可於刮取物與培養中顯示出來。約 70% 的病人有免疫學缺陷的直接證據，包括體外淋巴球增生下降、細胞激素產生受損，以及對 Candida 的延遲型過敏反應（delayed-type hypersensitivity, DTH）缺失，還有非特異性的發現，如白血球趨化性或吞噬作用異常、IgA 濃度低下與補體功能異常。這些異質性的免疫異常反映了多樣的潛在病因。念珠菌多醣體（polysaccharides）可能作為抑制免疫反應的血清因子，且在部分病人中，對念珠菌抗原的 DTH 在抗黴菌治療後得以恢復。針對第一型干擾素（type I interferons）的自體抗體已被證實為 APECED 敏感且特異的標記。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
念珠菌感染，尤其是鵝口瘡，在嬰兒中相當常見。頻繁中耳炎的幼童發生反覆鵝口瘡，可能反映全身性抗生素投予所造成的細菌菌叢改變；此情況遠比 CMC 或其他免疫缺陷更常見。反覆或難治的念珠菌感染應促使考慮 HIV 感染。傳統治療後的清除有助於區分次發性念珠菌感染與輕度 CMC。
IPEX（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked）syndrome（見下文）可表現自體免疫性皮膚疾病與內分泌腺病變，並合併反覆感染，但後者典型為細菌性而非念珠菌性。自體免疫性內分泌腺病變、腸病變（enteropathy）、濕疹樣皮膚炎，以及對細菌、病毒與黴菌感染的易感性，亦曾在 IL-2 受體 α 鏈缺乏（IL-2 receptor α-chain deficiency）的病人中被描述（見表 60.6）。
治療（Treatment）
CMC 病人對標準局部藥物反應不佳，皮膚肉芽腫尤其難以治療。多數病人受益於長期使用全身性抗黴菌藥物如 itraconazole 與 fluconazole，而對於治療 fluconazole 抗藥性 Candida 分離株可能有幫助的替代藥物包括 posaconazole、voriconazole 與 echinocandins。以顆粒球群落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）進行輔助治療可能增加 IL-17 的產生；拔甲、膿瘍引流與厚結痂皮膚斑塊的清創亦可能有益。在具有 STAT1 功能增益型突變的病人中，JAK 抑制劑如 ruxolitinib 可能改善相關的感染性與自體免疫疾病。
病人應至少每年接受一次內分泌腺病變發生的評估，尤其若其已診斷或有 APECED 或其他伴自體免疫表現之 CMC 型式的家族史。
圖 60-2：慢性黏膜皮膚念珠菌症中 IL-17 免疫的破壞
圖 60.2 慢性黏膜皮膚念珠菌症（chronic mucocutaneous candidiasis, CMC）中 IL-17 免疫的破壞。吞噬細胞、角質形成細胞與其他上皮細胞經由模式辨識受體（如 dectin-1/2）偵測 C. albicans，並產生促發炎細胞激素，包括介白素（interleukin, IL）-6 與 IL-23。此導致 T 細胞經由 signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）訊息傳遞而活化，該路徑上調 retinoic acid receptor-related orphan receptor γT（由 RORC 編碼）的表現，並導致 IL-17A、IL-17F 與 IL-22 的產生。IL-17A/F 經由 IL-17 受體（IL-17RA/C）及其 ACT1 轉接蛋白（TRAF3-interacting protein 2）傳遞訊息。值得注意的是，STAT1 活化會抑制 IL-17 的產生。除了導致 CMC 的遺傳疾病之外，數種標靶免疫調節劑也會破壞 IL-17 免疫並可能增加念珠菌症的風險，尤其是 IL-17A 與 IL-17 RA 抑制劑。紅色：與非症候群性 CMC（「CMC disease」）相關的基因缺陷。藍色：與症候群性 CMC 相關的基因缺陷與中和性抗體。CMC 遺傳型式的額外資訊請見表 60.4。AP-1，activator protein 1；APECED，自體免疫多內分泌腺病變－念珠菌症－外胚層失養症症候群（autoimmune polyendocrinopathy–candidiasis–ectodermal dystrophy syndrome）；CARD9，caspase recruitment domain family member-9；JAK2，Janus kinase 2；TGF-β，transforming growth factor β；TYK2，tyrosine kinase 2。改編自 Okada S, Puel A, Casanova JL, Kobayashi M. Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity. Clin Transl Immunol 2016;5:e114.
圖 60-3：因 STAT1 訊息增強所致的慢性黏膜皮膚念珠菌症與皮癬菌症
圖 60.3 因 STAT1 訊息傳遞增加所致的慢性黏膜皮膚念珠菌症與皮癬菌症（dermatophytosis）。A 一名 6 歲兒童舌上難治的鵝口瘡。B 廣泛的體癬（tinea corporis），腿部有融合的環狀與多環狀斑塊。C 顏面癬（tinea faciei）表現為小膿疱與瀰漫性脫屑。B，由 Edward Cowen, MD 提供。
圖 60-4：慢性黏膜皮膚念珠菌症之甲失養、手掌結痂斑塊與嬰兒反覆皮膚念珠菌感染
圖 60.4 慢性黏膜皮膚念珠菌症。A、B 慢性黏膜皮膚念珠菌症病人有明顯的甲失養（onychodystrophy）伴顯著的甲溝腫脹與紅斑（A），以及手掌上的結痂斑塊（B）。C 一名 DiGeorge syndrome 嬰兒手臂靜脈導管置放處附近的反覆皮膚念珠菌感染，表現為紅斑、膿疱與痂屑（scale-crust）。
表 60-4：兒童與青少年慢性黏膜皮膚念珠菌症（CMC）的變異型
表 60.4 兒童與青少年慢性黏膜皮膚念珠菌症（chronic mucocutaneous candidiasis, CMC）的變異型。
表 60-6：因免疫失調而以淋巴增生為特徵的遺傳性疾病
表 60.6 以因免疫失調所致的淋巴增生（lymphoproliferation）為特徵的遺傳性疾病。噬血細胞性淋巴組織球增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）起因於未受控制的 T 細胞與巨噬細胞活化，表現為發燒、全血球減少（pancytopenia）、肝脾腫大（hepatosplenomegaly, HSM）、淋巴結病變（lymphadenopathy, LAN）、高三酸甘油酯血症（hypertriglyceridemia）與低纖維蛋白原血症（hypofibrinogenemia）。AD，體染色體顯性（autosomal dominant）；AR，體染色體隱性（autosomal recessive）；CTL，細胞毒性 T 淋巴球（cytotoxic T lymphocytes）；Inh，遺傳模式（Inheritance）；LE，紅斑性狼瘡（lupus erythematosus）；NK，自然殺手（natural killer）；XR，X 染色體隱性（X-linked recessive）。