慢性黏膜皮膚念珠菌症（Chronic Mucocutaneous Candidiasis）
重點一覽
- 一群異質性疾病，特徵為皮膚、指甲與黏膜反覆且進展性的念珠菌感染。
- 病因為 interleukin-17 反應受損；IL-17 在對抗 Candida 的免疫防禦上扮演關鍵角色。
- 可伴隨其他自體免疫與感染表現。
疾病定義
- 慢性黏膜皮膚念珠菌症（CMC）為一群異質性疾病，特徵為皮膚、指甲與黏膜受 Candida spp. 的進展性反覆感染。
- 病人對此微生物的免疫反應無效；發病較早、念珠菌感染較嚴重者，其潛在免疫異常通常也較嚴重。
流行病學
- 自體免疫多內分泌腺病－念珠菌症－外胚層退化症候群（APECED）為自體隱性遺傳。
- 其他家族型 CMC 有自體顯性或隱性遺傳模式。
致病機轉
- CMC 病人對 Candida spp.（有時對其他感染性微生物）的免疫反應異常。
- APECED 與非 APECED 的 CMC 病人共有的免疫缺陷，皆涉及 T helper 17（Th17）細胞反應受損；Th17 在對抗 Candida 的免疫防禦上至關重要。
APECED
- 由 AIRE（autoimmune regulator）基因突變造成，該基因編碼一個轉錄因子。
- AIRE 蛋白調節胸腺中自體抗原的異位表現，藉自體反應性 T 細胞的負選擇與抗原專一性調節性 T 細胞的生成，達成周邊耐受性。
- APECED 病人無法刪除自體反應性 T 細胞，導致自體免疫疾病。
- 已在 APECED 病人與胸腺瘤相關 CMC 個體中辨識出針對 Th17 相關細胞激素（如 IL-17A/F、IL-22）的中和性自體抗體。
STAT1 功能增益
- 異型合子 STAT1（signal transducer and activator of transcription 1）功能增益突變已成為 CMC 最常見的原因。
- 所致的 STAT1 蛋白活化導致 interferon-α/β 與 -γ 訊息增加，並抑制 IL-17 生成。
- 臨床表現可包括對其他感染的易感性、自體免疫與動脈瘤（aneurysms）。
其他基因型
- 其他自體顯性型 CMC 由 IL-17F 缺乏，罕見由 Jun N-terminal kinase 1（JNK1）缺乏造成；後者導致 transforming growth factor β（TGF-β）與 IL-17 訊息減少，產生 hypermobile Ehlers–Danlos 症候群的特徵。
- 自體隱性型 CMC 可源於：(1) 破壞 IL-17 受體功能的雙 allele IL17RA 或 IL17RC 突變；或 (2) TRAF3IP2（ACT1）突變，阻止 IL-17 受體與其 TRAF3-interacting protein 2 轉接分子的交互作用。
- 自體隱性 CMC 變異型亦可源於編碼 dectin-1（結合 Candida 細胞壁 β-glucan 的型態辨識受體）與 CARD9（caspase recruitment domain family member-9）的基因缺陷，這兩個蛋白共同作用以活化 Th17 反應。
- CARD9 缺乏病人的嗜中性球功能降低亦被認為促成侵襲性真菌感染。
- 其他型 CMC 觀察到 IL-23 生成不足與 IL-6 過度生成，導致 IL-17 反應無效。
臨床特徵
- 臨床嚴重度範圍：從反覆、對治療有抗性的口腔念珠菌感染（thrush）或少數紅斑鱗屑性斑塊與指甲變形，到嚴重、全身性、結痂的肉芽腫性斑塊。
- 皮膚斑塊最常出現於頭皮、孔口周圍與皺褶部位；頭皮感染可致疤痕性禿髮。
- 受影響指甲增厚、脆弱、變色，並伴甲周炎。
- 黏膜受累通常局限於口腔 thrush 併角化過度斑塊，但可發生食道、生殖器與喉黏膜的慢性病灶並形成狹窄。
- 全身性念珠菌症罕見，但皮膚皮屑菌感染常見。
- 高達 80% 童年發病的 CMC 病人發生 Candida 以外微生物的反覆或嚴重感染，包括偶發的細菌性菌血症。
- 成人病人亦曾描述 CMC 與鐵代謝異常或胸腺瘤相關。
實驗室發現
- 念珠菌局限於角質層，可在刮取檢體與培養中證實。
- 約 70% 病人有免疫缺陷的直接證據：體外淋巴球增生降低、細胞激素生成受損、對 Candida 的延遲型過敏反應（DTH）缺失。
- 非特異性發現：白血球化學趨向或吞噬作用異常、IgA 濃度降低、補體功能異常。
- 這些異質性免疫異常反映底層病因的多樣。
- 念珠菌多醣可能作為抑制免疫反應的血清因子；部分病人在抗真菌治療後對念珠菌抗原的 DTH 恢復。
- 針對第 I 型 interferons 的自體抗體已證實為 APECED 的敏感且專一標記。
鑑別診斷
- 念珠菌感染（特別是 thrush）在嬰兒相當常見。
- 幼童反覆 thrush 併頻繁中耳炎可能反映全身性抗生素造成的細菌菌相改變，這比 CMC 或其他免疫缺乏症常見得多。
- 反覆或頑固的念珠菌感染應考慮 HIV 感染。
- 傳統治療後清除有助於將續發性念珠菌感染與輕度 CMC 區分。
- IPEX 症候群可表現自體免疫皮膚疾病與內分泌腺病加反覆感染，但後者典型為細菌性而非念珠菌性。
- IL-2 receptor α-chain 缺乏的病人亦曾描述自體免疫內分泌腺病、腸病變、濕疹性皮膚炎，以及對細菌、病毒與真菌感染的易感性。
治療
- CMC 病人對標準外用藥反應不佳，皮膚肉芽腫特別難治。
- 多數病人受益於長期全身性抗真菌藥治療，如 itraconazole 與 fluconazole。
- 治療 fluconazole 抗藥性 Candida 分離株的替代藥物：posaconazole、voriconazole、echinocandins。
- 輔助治療：granulocyte colony-stimulating factor（G-CSF）可能增加 IL-17 生成。
- 指甲拔除、膿瘡引流、厚結痂皮膚斑塊的清創亦可有幫助。
- 帶 STAT1 功能增益突變的病人，JAK 抑制劑如 ruxolitinib 可能改善相關的感染與自體免疫疾病。
- 病人應至少每年評估是否發展內分泌腺病，特別是有 APECED 或其他伴自體免疫表現之 CMC 的診斷或家族史者。
圖 60-3：STAT1 訊息增加造成的慢性黏膜皮膚念珠菌症與皮屑菌症。A 一名 6 歲兒童舌部頑固的 thrush。B 腿部廣泛的體表皮屑菌症（tinea corporis），呈融合的環狀與多環狀斑塊。C 顏面皮屑菌症（tinea faciei）表現為小膿疱與瀰漫性鱗屑。
圖 60-4：慢性黏膜皮膚念珠菌症。A、B 明顯的甲變形併顯著甲周腫脹與紅斑（A），以及手掌結痂斑塊（B）。C 一名 DiGeorge 症候群嬰兒手臂靜脈導管處附近反覆的皮膚念珠菌感染，表現為紅斑、膿疱與鱗屑結痂。