Chédiak–Higashi 症候群（CHÉDIAK–HIGASHI SYNDROME）
同義詞：Béguez César–Steinbrinck syndrome Chédiak–Higashi disease Chédiak–Steinbrinck–Higashi syndrome Chédiak–Steinbrinck anomaly
重點特徵（Key features）
一種囊泡運輸（vesicle trafficking）的體染色體隱性遺傳疾病，導致巨大胞器，包括黑色素體（melanosomes）、白血球顆粒與血小板緻密顆粒（platelet dense granules）
銀色頭髮並伴隨輕度瀰漫性色素淡化（pigmentary dilution），在日曬部位常混雜色素增加與減少；程度不一的畏光（photophobia）與眼球震顫（nystagmus）
反覆化膿性感染與輕度出血傾向（bleeding diathesis）
一個「加速期（accelerated phase）」伴有全血球減少與因淋巴組織球浸潤所致的器官腫大，若無造血幹細胞移植則為致命
存活者出現進行性神經退化
流行病學（Epidemiology）
Chédiak–Higashi 症候群（Chédiak–Higashi syndrome, CHS）是一種罕見的體染色體隱性遺傳疾病，最常報告於北歐、西班牙、中東與日本血統的個體。亦曾描述非洲裔的病人。
致病機轉（Pathogenesis）
CHS 代表一種囊泡運輸的疾病，由 lysosomal trafficking regulator 基因（LYST）的突變所致。多數病人有框移（frameshift）或無義（nonsense）突變，導致截斷型蛋白，並造成嚴重的表型，於兒童期進展至致命的淋巴增生性「加速期」；但 10%–15% 的受影響個體帶有錯義（missense）突變，這些突變與較輕微的表型及存活至成年期相關。
CHS 特徵性的巨大細胞質內顆粒，起因於溶體相關胞器（lysosome-related organelles）的分裂／融合失調，這些胞器包括黑色素體、血小板緻密顆粒與白血球溶解性顆粒（cytolytic granules）。後者顆粒無法有效遷移或釋放其過氧化性與蛋白水解性酵素，導致標的細胞殺傷缺陷。細胞毒性 T 淋巴球相關抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen, CTLA-4）定位於腫大的囊泡而非細胞表面，可能在淋巴增生性疾病的發展中扮演角色。此外，神經元中自噬性溶體再形成（autophagic lysosome reformation）缺陷、細胞膜修復的全面性受損，以及 B 細胞抗原呈現異常，可能促成 CHS 的致病機轉。
臨床特徵（Clinical Features）
CHS 病人通常於嬰兒期表現皮膚、毛髮與眼睛的輕度瀰漫性色素淡化。在體質性色素相對較深的個體中，日曬部位可見古銅色至石板灰色的色素增加區域，常混雜點滴狀（guttate）色素減少斑。髮色不一，但銀色、金屬光澤為其特徵。眼部色素減少可導致畏光、眼球震顫與斜視（strabismus），但視力通常正常。
感染主要侵犯皮膚與呼吸道，典型由 Staphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes 與 Streptococcus pneumoniae 所致。皮膚感染最常為表淺的膿皮症（pyodermas）。亦曾描述形似壞疽性膿皮症（pyoderma gangrenosum）的皮膚潰瘍、齒齦炎與口腔黏膜潰瘍。雖然 CHS 的出血傾向一般為輕度，部分病人仍會經歷易瘀青、瘀點與鼻出血（epistaxis）。
約 85% 的 CHS 病人進入淋巴增生性「加速期」，其特徵為全血球減少，以及肝、脾、淋巴結、口腔黏膜與其他內臟器官的淋巴組織球浸潤。此「噬血症候群（hemophagocytic syndrome）」起因於未受控制的 T 細胞與巨噬細胞活化，可能與 Epstein–Barr virus（EBV）感染相關，除非施行造血幹細胞移植，否則典型於 10 歲前因壓倒性感染或出血而死亡。
存活過人生第一個十年的 CHS 病人會經歷進行性神經退化，伴有步態異常、感覺異常（paresthesias）與發展遲緩。周邊與顱神經病變、脊髓小腦退化（spinocerebellar degeneration）、痙攣性下身麻痺（spastic paraplegia）、巴金森氏症狀（parkinsonism）與失智，可表現於兒童期曾接受造血幹細胞移植的成年病人，以及本身疾病輕微者。
病理（Pathology）
CHS 病人的銀色頭髮在顯微鏡下的特徵為黑色素團塊（圖 60.5），且皮膚切片檢體中黑色素細胞內可見巨大黑色素體。周邊血液抹片顯示顆粒球核周區有異常巨大的顆粒，可協助建立診斷。CHS 的免疫學缺陷包括中性球減少、白血球趨化性下降、抗體依賴性細胞媒介細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）受損、細胞毒性與調節性 T 細胞活性降低，以及自然殺手（natural killer, NK）細胞功能顯著下降。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
CHS 與三型 Griscelli syndrome（GS，另一種可表現免疫功能異常與銀色頭髮的體染色體隱性遺傳疾病）的特徵比較列於表 60.5（另見第 66 章）。雖然 GS 的白血球外觀一般正常，但可觀察到低丙種球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）。Hermansky–Pudlak syndrome（HPS）第 2、9 與 10 型（分別為 AP3B1、BLOC1S6 與 AP3D1 突變；見表 65.1）可因細胞毒性 T 細胞功能異常而導致反覆感染；其他表現包括出血傾向、神經學表現（見於 HPS9 與 HPS10）與瀰漫性色素淡化，但無銀色頭髮。Tricho-hepato-enteric syndrome 是一種體染色體隱性遺傳疾病，由 SKIC2 或 SKIC3 的突變所致（此二基因編碼 superkiller complex 的 SKI2 與 SKI3 次單元），可表現皮膚與毛髮的瀰漫性色素淡化、免疫缺陷與血小板異常；與 CHS 不同的是，其特徵尚包括易斷髮伴結節性脆髮症（trichorrhexis nodosa）、嬰兒期難治性腹瀉、原發性肝病、顏面畸形與心臟缺損。其他因免疫失調所致以淋巴增生為特徵的遺傳性疾病呈現於表 60.6。
治療（Treatment）
造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）可逆轉 CHS 的免疫缺陷，亦可於免疫化學治療之後施行以終止淋巴增生性加速期。然而，HSCT 對色素改變無效，且無法阻止神經退化。CHS 的其他處置大致上為支持性，並投予預防性抗生素以預防反覆感染。
圖 60-5：Chédiak–Higashi 症候群毛髮之黑色素團塊
圖 60.5 Chédiak–Higashi 症候群。Chédiak–Higashi 症候群病人的毛髮在光學顯微鏡檢查下顯示小而規則間隔的黑色素團塊。
表 60-5：Chédiak–Higashi 症候群（CHS）與 Griscelli 症候群（GS）的特徵
表 60.5 Chédiak–Higashi 症候群（CHS）與 Griscelli 症候群（GS）的特徵。後者起因於胞器與肌動蛋白細胞骨架（actin cytoskeleton）附著的缺陷（見第 65 章）。Elejalde syndrome（神經外胚層黑色素溶體疾病，neuroectodermal melanolysosomal disease）表現 GS 的色素特徵加上嚴重的神經功能異常，可能代表 GS1 的一種變異型。CNS，中樞神經系統（central nervous system）。
表 60-6：因免疫失調而以淋巴增生為特徵的遺傳性疾病
表 60.6 以因免疫失調所致的淋巴增生（lymphoproliferation）為特徵的遺傳性疾病。噬血細胞性淋巴組織球增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）起因於未受控制的 T 細胞與巨噬細胞活化，表現為發燒、全血球減少（pancytopenia）、肝脾腫大（hepatosplenomegaly, HSM）、淋巴結病變（lymphadenopathy, LAN）、高三酸甘油酯血症（hypertriglyceridemia）與低纖維蛋白原血症（hypofibrinogenemia）。AD，體染色體顯性（autosomal dominant）；AR，體染色體隱性（autosomal recessive）；CTL，細胞毒性 T 淋巴球（cytotoxic T lymphocytes）；Inh，遺傳模式（Inheritance）；LE，紅斑性狼瘡（lupus erythematosus）；NK，自然殺手（natural killer）；XR，X 染色體隱性（X-linked recessive）。