補體疾病（COMPLEMENT DISORDERS）
重點特徵（Key features）
早期補體成分的缺乏或功能異常會增加對莢膜細菌（encapsulated bacteria）所致化膿性感染的易感性，以及自體免疫疾病，尤其是全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus）
晚期補體成分的缺乏導致 Neisseria 感染風險顯著增加
前言（Introduction）
補體系統代表先天免疫反應的重要效應者（見第 4 章）。補體活化的酵素連鎖反應可由三條不同的路徑觸發：古典（classical）、替代（alternative）與凝集素（lectin）路徑（圖 60.6）。除了殺滅微生物病原體的角色之外，補體蛋白也作為多種體液性與細胞性免疫功能的調節者（表 60.7）。因此，補體缺乏的臨床表現包括自體免疫疾病以及對感染的易感性增加。
流行病學（Epidemiology）
C2 缺乏代表最常見的遺傳性補體疾病。同型合子 C2 缺乏發生於約每 20 000 名個體中 1 人，且人口中有 1%–2% 具有異型合子型式。C1q、C1r、C1s 與 C4 的同型合子缺乏罕見，但受影響個體表現自體免疫疾病的頻率高於同型合子 C2 缺乏者。異型合子者通常能製造足夠的蛋白以確保功能，且一般無症狀，因此多數補體疾病以體染色體隱性性狀遺傳。一個例外是遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema, HAE），這是一種因 C1 抑制因子（C1 inhibitor）缺乏或功能異常所致的體染色體顯性疾病（見第 18 章）。
與古典補體路徑成分缺乏的低盛行率相對，人口中有 5% 為導致缺乏功能性甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）之等位基因的同型合子或複合異型合子（compound heterozygous），MBL 是補體活化凝集素路徑的主要辨識因子。雖然 MBL 缺乏的臨床外顯率（penetrance）低，但在人口層級上可能對免疫與自體免疫具有實質影響。此外，約每 10 000 名個體中有 1 人具有在此路徑中作用的 MBL 相關血清蛋白酶（MBL-associated serum protease, MASP）之同型合子缺乏。
致病機轉（Pathogenesis）
C2 缺乏可起因於蛋白質合成（第 1 型）或分泌（第 2 型）的缺陷。涉及古典補體路徑早期成分（C1、C4、C2）的缺陷表現為自體免疫疾病風險增加，尤其是全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）（表 60.8）。編碼這些補體成分的基因（包括四個高度多型性的 C4 基因，C4A 與 C4B 各兩個）位於第 6 號染色體的 HLA 區域內。C4 無效等位基因（C4-null alleles）已被連結至 SLE，且在與 SLE 強烈相關的 HLA A1-B8-DR3 延伸單倍型（extended haplotype）中 C4A 被刪除。
補體缺乏情境下 SLE 的致病機轉，也可能與含自體抗原的凋亡細胞之生理性清除受損有關。經歷 UVB 誘發凋亡的表皮角質形成細胞會優先於細胞膜泡（blebs）上展示自體抗原如 SSA/Ro。C1q 與這些膜泡及核仁的結合導致古典補體路徑活化，並由吞噬細胞移除凋亡細胞；在缺乏 C1q 的情況下，自體抗體便有機會與 SSA/Ro 結合，導致 B 與 T 細胞活化與免疫耐受性喪失。MBL 媒介的凋亡碎片與 DNA 清除下降，同樣可能解釋 MBL 缺乏相關的 SLE 易感性。此外，補體系統可能促進淋巴球發育期間自體反應性 B 細胞的清除，補體缺乏則導致 B 細胞自體耐受性的缺失。補體成分對於處理免疫複合體，以及調節在 SLE 致病機轉中具關鍵角色的細胞激素（如第一型干擾素）的產生，也很重要。
與補體缺乏相關的各式反覆感染，凸顯了補體在細菌清除中的核心角色。早期古典成分（尤其是 C2）缺乏的病人，對莢膜細菌（尤其是 Str. pneumoniae）感染的易感性增加。在古典路徑的疾病中，由於 C3b 形成緩慢且不足，細菌與黴菌的調理作用（opsonization）可能無效。然而，因為凝集素與替代路徑可繞過早期古典成分而於 C3 層級與此連鎖反應交會（見表 60.7 與圖 60.6），這些缺乏通常不會導致壓倒性的感染。C5 缺乏導致趨化因子生成受損，可能造成中性球功能不足。
具有 C5 至 C9（膜攻擊複合體；membrane attack complex, MAC）、properdin 與 factor D 缺乏的個體，於青少年時期發生反覆的 Neisseria 感染。這凸顯了具殺菌作用的 MAC 複合體與替代補體路徑（需要 properdin 與 factor D）在破壞這些病原體上的重要性。然而，由於缺乏溶解活性限制了刺激有害細胞激素反應之細菌產物（如脂多醣 lipopolysaccharide）的釋放，MAC 缺乏病人的腦膜炎雙球菌感染死亡率實際上低於免疫功能正常的個體。相對地，具有 properdin 或 factor D 缺乏的病人無法經由調理吞噬作用（opsonophagocytosis）清除 Neisseria spp.，其疾病嚴重且常為致命。
臨床特徵（Clinical Features）
具有古典補體路徑早期成分（C1、C4、C2）同型合子缺乏的個體，其 SLE 風險由 C1q 的 >90% 至 C2 的 10%–20% 不等。在 C2 缺乏者中，紅斑性狼瘡的特徵（尤其是光敏感性與亞急性皮膚紅斑性狼瘡 subacute cutaneous lupus erythematosus）最常見於女性，發病年齡由幼童期至成年期不等（中位數 30 歲）。C2 缺乏相關 SLE 的其他表現呈現於表 60.9。在 C1q/r/s 或 C4 缺乏情境下的 SLE 通常於兒童期發生，男女受影響程度相同，並常伴隨腎臟疾病與掌蹠角化（palmoplantar keratoses）以及光敏感性。與補體缺乏相關的其他自體免疫和／或發炎性疾病與感染易感性列於表 60.8。C2 缺乏可能與常見變異型免疫缺乏（common variable immunodeficiency）共存，且偶有何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）發生的報告。
MBL 缺乏可能使 6–18 個月大的兒童發生急性呼吸道感染的風險增加，此年齡層的兒童已不再具有母源抗體，但尚未能對莢膜細菌的碳水化合物抗原產生有效的抗體反應。數項研究顯示 MBL 缺乏與發展出 SLE 或皮肌炎（dermatomyositis）的風險增加，以及在免疫抑制治療情境下較高的感染發生率相關。
病理（Pathology）
除遺傳性血管性水腫以外的補體缺乏中，總溶血補體（total hemolytic complement, CH50）顯著下降或無法測得。替代路徑溶解試驗（alternative pathway lytic test, AP50）可用於篩檢此路徑成分的缺乏，儘管其敏感度低於 CH50。免疫沉澱分析（如放射狀免疫擴散 radial immunodiffusion、ELISA）可測定特定補體成分與 MBL 的濃度，而當抗原濃度正常時，個別成分的功能性研究可能有參考價值。可利用基因分析以確認診斷。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
補體成分可能是自體免疫反應的特定標的；例如，抗 C1q 抗體見於 30%–50% 的 SLE 病人（常伴腎臟侵犯），並見於幾乎所有低補體血症性蕁麻疹性血管炎（hypocomplementemic urticarial vasculitis）的病人。剝落性皮膚炎（exfoliative dermatitis）、生長遲滯（failure to thrive）、慢性腹瀉與反覆感染所構成的「Leiner 表型（Leiner phenotype）」，曾觀察於具有 C3 或 C5 缺乏或 C5 功能異常的嬰兒。然而，此組合的發現亦可發生於其他疾病的病人，如 X 染色體連鎖無丙種球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia）、高 IgE 症候群（hyper-IgE syndrome）與嚴重複合型免疫缺陷。與細菌及病毒感染相關的補體濃度低下，亦應與原發性補體缺乏區別。值得注意的是，接受 C5 抑制劑 eculizumab 與 ravulizumab 治療的病人有發生嚴重腦膜炎雙球菌感染的風險。
治療（Treatment）
對於補體缺乏具自體免疫表現的病人，保守治療常屬有效。使用局部皮質類固醇與防曬可能足以治療這些個體的皮膚紅斑性狼瘡。較嚴重的病例需要抗瘧藥物、全身性皮質類固醇與其他免疫調節藥物，同時須考量補體缺乏病人感染風險增加的問題。使用血漿輸注以補充缺乏的成分，實際上可能活化此連鎖反應並加速免疫複合體沉積。
感染應以早期、積極的抗生素治療處理。對於具有早期成分補體缺乏的個體建議接種肺炎鏈球菌疫苗，而對於具有 C3、C5–C9、properdin、factor D 或 factor H 缺乏者則建議接種腦膜炎雙球菌疫苗。
圖 60-6：補體的主要成分與效應作用
圖 60.6 補體的主要成分與效應作用。與 C3 轉化酶（C3 convertase）結合的 C3b 會結合 C5，使 C3 轉化酶得以生成 C5b，後者與細菌膜結合並觸發晚期事件。MBL，甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin）；MASP，MBL 相關絲胺酸蛋白酶（MBL-associated serine protease）。© 2005 出自 Charles A. Janeway 等人所著 Immunobiology。經 Garland Science/Taylor & Francis Books, Inc. 許可改編。
表 60-7：補體裂解產物與複合體
表 60.7 補體裂解產物（split products）與複合體。深藍色，古典路徑（classical pathway, CP）；中藍色，CP 與凝集素路徑；黃褐色，替代路徑（alternative pathway, AP）；綠色，全部三條路徑。過敏毒素（anaphylatoxins）是增加血管通透性並造成肥大細胞去顆粒的發炎媒介物。調理作用（opsonization）代表蛋白質與病原體表面結合，以將其標定供破壞。C1 inh，C1 酯酶抑制因子（C1 esterase inhibitor）；SC，可溶性複合體（soluble complex）。
表 60-8：補體疾病
表 60.8 補體疾病。除非另有註明，受影響個體通常具有雙等位基因缺陷。在古典路徑成分缺乏的個體中，由莢膜病原體（如 Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Streptococcus pyogenes）所致的化膿性感染，其頻率不如膜攻擊複合體成分缺乏者的 Neisseria 感染那麼常見。C3 抑制劑 pegcetacoplan 經 FDA 核准用於治療陣發性夜間血紅素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria）。DLE，圓盤狀紅斑性狼瘡（discoid lupus erythematosus）；GN，腎絲球腎炎（glomerulonephritis）；HSM，肝脾腫大（hepatosplenomegaly）；HSP，Henoch–Schönlein 紫斑（Henoch–Schönlein purpura）；HUS，溶血性尿毒症候群（hemolytic uremic syndrome）；IBD，發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease）；INH，抑制因子（inhibitor）；JIA，幼年型自體免疫性關節炎（juvenile idiopathic arthritis）；MBL，甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin）；MASP，MBL 相關血清蛋白酶（MBL-associated serum protease）；PPK，掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma）；SCLE，亞急性皮膚紅斑性狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus）；SLE，全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus）；XLR，X 染色體連鎖隱性（X-linked recessive）。經許可改編自 Torrelo A (ed). Schachner and Hansen’s Pediatric Dermatology, 5th edn. London: Mosby, 2023
表 60-9：C2 缺乏中全身性紅斑性狼瘡（SLE）的特徵
表 60.9 C2 缺乏中全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）的特徵。