補體疾病（Complement Disorders）
重點一覽
- 早期補體成分的缺乏或功能異常，增加對有被膜細菌（encapsulated bacteria）造成的化膿性感染的易感性，以及自體免疫疾病（特別是全身性紅斑性狼瘡 SLE）。
- 晚期補體成分缺乏導致 Neisseria 感染風險明顯增加。
疾病定義
- 補體系統是先天免疫反應的重要效應器。
- 補體活化的酵素連鎖反應可由三條途徑觸發：古典（classical）、替代（alternative）、凝集素（lectin）。
- 除殺滅微生物病原外，補體蛋白亦調節多種體液與細胞免疫功能。
- 因此補體缺乏的臨床表現包括自體免疫疾病與感染易感性增加。
流行病學
- C2 缺乏是最常見的遺傳性補體疾病：同型合子 C2 缺乏約每 20,000 人有 1 例，1%–2% 人口為異型合子型。
- C1q、C1r、C1s、C4 的同型合子缺乏罕見，但這些病人比同型合子 C2 缺乏者更常表現自體免疫疾病。
- 異型合子者通常製造足夠蛋白以確保功能且一般無症狀，故多數補體疾病為自體隱性遺傳。
- 例外之一為遺傳性血管性水腫（HAE），為自體顯性，由 C1 inhibitor 缺乏或功能異常造成。
- 與古典途徑成分缺乏的低盛行率相對，5% 人口為導致缺乏功能性 mannose-binding lectin（MBL）之 alleles 的同型合子或複合異型合子；MBL 是凝集素途徑的主要辨識因子。
- MBL 缺乏的臨床外顯率低，但在族群層面對免疫與自體免疫可能有相當影響。
- 約每 10,000 人有 1 人為此途徑中 MBL 相關血清蛋白酶（MASP）的同型合子缺乏。
致病機轉
自體免疫（SLE）
- C2 缺乏可源於蛋白合成缺陷（type 1）或分泌缺陷（type 2）。
- 涉及古典途徑早期成分（C1、C4、C2）的缺陷表現自體免疫疾病風險增加，特別是 SLE。
- 編碼這些補體成分的基因（含四個高度多型性的 C4 基因，C4A 與 C4B 各兩個）位於第 6 號染色體 HLA 區域。
- C4-null alleles 與 SLE 有關；在與 SLE 強烈相關的 HLA A1-B8-DR3 延伸單倍型中 C4A 被刪除。
- 補體缺乏情境下 SLE 的致病機轉也可能與含自體抗原之凋亡細胞的生理性清除受損有關：
- 表皮角質細胞經 UVB 誘導凋亡時，優先在細胞膜囊泡（blebs）上呈現 SSA/Ro 等自體抗原。
- C1q 結合這些囊泡與核仁，活化古典補體途徑並由吞噬細胞清除凋亡細胞。
- 缺乏 C1q 時，自體抗體有機會結合 SSA/Ro，導致 B 與 T 細胞活化與免疫耐受性喪失。
- MBL 缺乏對凋亡碎片與 DNA 的清除減少，可能同樣解釋其 SLE 易感性。
- 補體系統亦可能促進淋巴球發育期自體反應性 B 細胞的清除；補體缺乏導致 B 細胞自體耐受性不足。
- 補體成分對處理免疫複合體與調控細胞激素（如第 I 型 interferons，在 SLE 致病扮演關鍵角色）的生成亦重要。
感染
- 補體缺乏相關的多種反覆感染凸顯補體在細菌清除中的核心角色。
- 早期古典成分（尤其 C2）缺乏者對有被膜細菌感染易感性增加，特別是 Str. pneumoniae。
- 古典途徑疾病中細菌與真菌的調理作用（opsonization）可能無效，因 C3b 形成緩慢不足。
- 但因凝集素與替代途徑可繞過早期古典成分，在 C3 層級與連鎖反應交會，故這些缺乏通常不致造成壓倒性感染。
- C5 缺乏導致化學趨向因子生成受損，可能造成嗜中性球功能不足。
- C5 至 C9（膜攻擊複合體 MAC）、properdin 與 factor D 缺乏者在青少年期發生反覆 Neisseria 感染，凸顯殺菌性 MAC 複合體與替代補體途徑（需 properdin 與 factor D）在破壞這些微生物上的重要性。
- 但因缺乏溶解活性限制了刺激有害細胞激素反應的細菌產物（如 lipopolysaccharide）釋出，MAC 缺乏病人腦膜炎雙球菌感染的死亡率實際上低於免疫功能正常者。
- 相對地，properdin 或 factor D 缺乏病人無法透過調理吞噬作用清除 Neisseria spp.，疾病嚴重且常致命。
臨床特徵
- 古典途徑早期成分（C1、C4、C2）同型合子缺乏者的 SLE 風險：C1q >90%，C2 為 10%–20%。
- C2 缺乏者中，紅斑性狼瘡的特徵（特別是光敏感性與亞急性皮膚型紅斑性狼瘡 SCLE）在女性最常見，發病年齡從幼兒早期至成年（中位 30 歲）。
- C1q/r/s 或 C4 缺乏情境下的 SLE 通常在童年發展，男女受影響相同，常伴腎臟疾病與掌蹠角化以及光敏感性。
- C2 缺乏可與常見變異型免疫缺乏（CVID）共存；偶有 Hodgkin 淋巴瘤發生的報告。
- MBL 缺乏可能使 6–18 個月齡兒童急性呼吸道感染風險增加——此年齡已無母親抗體，但尚無法對有被膜細菌的碳水化合物抗原產生有效抗體反應。
- 數項研究顯示 MBL 缺乏與 SLE 或皮肌炎（dermatomyositis）發生風險增加，以及免疫抑制治療情境下感染率較高相關。
檢驗
- 除遺傳性血管性水腫外，補體缺乏症的總溶血補體（CH50）明顯降低或測不到。
- 替代途徑溶解試驗（AP50）可用於篩檢該途徑成分的缺乏，但比 CH50 敏感度低。
- 免疫沉澱法（如放射免疫擴散、ELISA）可測定特定補體成分與 MBL 的濃度。
- 抗原濃度正常時，個別成分的功能性研究可能有幫助。
- 基因分析可用於確認診斷。
鑑別診斷
- 補體成分可為自體免疫反應的特定標的：例如 30%–50% 的 SLE 病人（常有腎臟受累）可測到抗 C1q 抗體，幾乎所有低補體性蕁麻疹性血管炎（hypocomplementemic urticarial vasculitis）病人亦有。
- 「Leiner 表現型」（脫屑性皮膚炎、生長遲滯、慢性腹瀉、反覆感染）曾見於 C3 或 C5 缺乏或 C5 功能異常的嬰兒；但此組合亦可見於 X 性聯無伽瑪球蛋白症、高 IgE 症候群與嚴重複合型免疫缺乏。
- 與細菌及病毒感染相關的補體濃度低下亦應與原發性補體缺乏區分。
- 注意：接受 C5 抑制劑 eculizumab 與 ravulizumab 治療的病人有發生嚴重腦膜炎雙球菌感染的風險。
治療
- 對補體缺乏的自體免疫表現，保守治療常有效。
- 外用皮質類固醇與防曬可能已足以治療這些病人的皮膚型紅斑性狼瘡。
- 較嚴重者需抗瘧藥、全身性皮質類固醇與其他免疫調節藥物，並須考量補體缺乏病人感染風險增加。
- 使用血漿輸注來補充缺乏的成分，實際上可能活化連鎖反應並加速免疫複合體沉積。
- 感染應以早期、積極的抗生素治療處理。
- 建議早期成分補體缺乏者接種肺炎鏈球菌疫苗；C3、C5–C9、properdin、factor D 或 factor H 缺乏者接種腦膜炎雙球菌疫苗。
圖 60-6：補體的主要成分與效應作用。結合於 C3 convertase 的 C3b 會結合 C5，使 C3 convertase 產生 C5b，後者與細菌膜結合並觸發後期事件。MBL＝mannose-binding lectin；MASP＝MBL 相關絲胺酸蛋白酶。
表 60-9：C2 缺乏中全身性紅斑性狼瘡（SLE）的特徵。