慢性肉芽腫病（CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE）
同義詞：Chronic granulomatous disorder Bridges–Good syndrome Quie syndrome
重點特徵（Key features）
無法經由產生氧化性代謝物來殺滅細胞內病原體
X 染色體連鎖隱性或體染色體隱性遺傳
反覆肺炎與皮膚感染、淋巴結病變與肝脾腫大
病人發展出肉芽腫，作為侷限病原體的代償性努力
前言（Introduction）
慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease, CGD）是一群疾病，其特徵為因白血球無法經由產生氧化性代謝物來殺滅被吞噬的細菌與黴菌，而導致嚴重、反覆的感染。在所有型式的 CGD 中，菸鹼醯胺雙核苷酸磷酸（nicotinamide dinucleotide phosphate, NADPH）氧化酶複合體的活性均降低。
流行病學（Epidemiology）
CGD 的發生率約為每 200 000 名活產中 1 例。百分之九十的病人為男孩。約四分之三的病例為 X 染色體連鎖隱性遺傳，其餘則為體染色體隱性遺傳。一小部分因連續基因缺失（contiguous gene deletion）所致的 X 染色體連鎖 CGD 男性病人，同時具有 McLeod neuroacanthocytosis syndrome，並有額外的中樞神經系統、神經肌肉、心血管與血液學（如紅血球上 Kell 抗原減少）表現。
致病機轉（Pathogenesis）
CGD 的缺陷涉及吞噬細胞中 NADPH 氧化酶的次單元。這些包括：(1) 膜結合型 gp91phox（phagocyte oxidase）與 p22phox，以及其表現所需的 EROS（essential for reactive oxygen species）伴護蛋白；以及 (2) 細胞質內的 p47phox、p67phox 與 p40phox（表 60.10）。CGD 特徵性的微生物殺滅失敗，起因於 NADPH 氧化酶系統在吞噬病原體後，無法藉由將電子從 NADPH 轉移至分子態 O（即「呼吸爆發 respiratory burst」）而快速產生有毒的活性氧物種（reactive oxygen species, ROS）。無論 CGD 病人所影響的基因為何，具有殘餘 NADPH 氧化酶活性以及因而能夠產生 ROS，與疾病較不嚴重及存活期較長相關。
NADPH 氧化酶活性導致吞噬體（phagosome）內抗微生物蛋白酶的活化，以及具殺菌力之「中性球胞外捕捉網（neutrophil extracellular traps, NETs）」的形成。除了殺滅與降解微生物之外，NADPH 氧化酶系統所產生的 ROS 在細胞激素合成的調節以及中性球凋亡的誘導上也有角色，後者可預防發炎部位的組織損傷。CGD 的動物模式已顯示，缺乏 ROS 會經由調節性 T 細胞活性下降、γ/δ T 細胞活性不受抑制，以及 IL-1β、IL-8 與 IL-17 等細胞激素產生增加，而導致過度發炎。NADPH 氧化酶在調控 B 細胞的 MHC class II 抗原呈現上也有角色。
臨床特徵（Clinical Features）
皮膚、肛門周圍區域、淋巴結與肺是 CGD 最常侵犯的部位。一般而言，X 染色體連鎖型傾向較體染色體隱性型嚴重，且診斷時的平均年齡較輕（3 歲對 8 歲）。CGD 病人常見造成感染的病原體列於表 60.11。多數 CGD 的帶因者對感染的易感性並未增加。
CGD 最早的表現通常是耳與鼻周圍皮膚的葡萄球菌感染，可能始於新生兒期，並於嬰兒期進展為廣泛的化膿性皮膚炎伴局部淋巴結病變。亦曾描述 CGD 於新生兒期以壞疽性膿瘡（ecthyma gangrenosum）作為最初表現。皮膚膿瘍發生於 40% 的病人，通常由 S. aureus 所致，但亦可由 Serratia marcescens 所致；這些感染有時表現為大型、癒合不良的皮膚潰瘍。非感染性化膿性發炎反應可能發生於輕微皮膚外傷部位或局部淋巴結引流處，並緩慢癒合伴隨疤痕。無菌性皮膚肉芽腫（常為結節性且壞死性）的發生頻率低於感染。
其他皮膚表現包括急性或慢性皮膚紅斑性狼瘡樣的皮膚病灶，最常見為圓盤狀（discoid）（圖 60.7A,B）；Sweet syndrome 樣病灶；侵犯口腔黏膜（形似阿弗他性口炎 aphthous stomatitis）、口周區域與其他皮膚部位的潰瘍（圖 60.7C）；以及頭皮的脂漏性皮膚炎或毛囊炎。X 染色體連鎖 CGD 的女性帶因者偶爾表現圓盤狀病灶、Jessner 淋巴球浸潤（lymphocytic infiltrate of Jessner）、光敏感性、雷諾現象（Raynaud phenomenon）、嚴重的阿弗他性口炎與肉芽腫性唇炎（granulomatous cheilitis）。
CGD 最常侵犯的皮膚外器官為淋巴結、肺、肝、脾與胃腸道（表 60.12）。化膿性淋巴腺炎發生於半數病人，最常侵犯頸部淋巴結，並導致膿瘍與瘻管
較不常見的表現包括中樞神經系統血管炎、肋膜炎、心包膜炎、雷諾現象、血小板減少、抗 Sm 或抗 RNP 抗體、循環免疫複合體與 RPR 陽性。ACLE，急性皮膚紅斑性狼瘡（acute cutaneous lupus erythematosus）；DLE，圓盤狀紅斑性狼瘡（discoid lupus erythematosus）；SCLE，亞急性皮膚紅斑性狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus）。經許可改編自 Torrelo A. Schachner and Hansen’s Pediatric Dermatology, 5th edn. London: Mosby, 2023 形成。肺、肝、脾以及胃腸道與泌尿生殖道的肉芽腫，發生頻率高於皮膚者。這些肉芽腫可導致胃出口或泌尿道的阻塞。過度的發炎反應亦可能導致傷口裂開（wound dehiscence）、肺炎（pneumonitis）與噬血細胞性淋巴組織球增生症。約 40%–80% 的 CGD 病人發展出類似發炎性腸道疾病的胃腸道表現（如慢性腹瀉、瘻管）；臨床表現亦可模仿類肉瘤病（sarcoidosis）、類風濕性關節炎與 IgA 腎病變。
病理（Pathology）
CGD 常見的非特異性異常包括白血球增多、貧血、ESR 上升、高丙種球蛋白血症（hypergammaglobulinemia）、T 細胞數量減少，以及胸部 X 光異常。延遲型過敏反應的皮膚試驗結果正常，吞噬作用與趨化性的研究亦然。
CGD 病人所發生的皮膚肉芽腫之切片檢體，顯示組織球浸潤伴隨異物巨細胞（foreign body giant cells）以及中性球堆積並伴壞死。CGD 病人與帶因者的紅斑性狼瘡樣皮膚病灶，可能具有類似典型圓盤狀病灶的組織學特徵，但有時缺乏基底層角質形成細胞的空泡變性（vacuolar degeneration）；多數病例中病灶皮膚的免疫螢光檢查為陰性。
CGD 傳統的篩檢試驗為 nitroblue tetrazolium（NBT）還原試驗。NBT 在其可溶的氧化型式時為黃色；當被還原時，該染料沉澱並變為藍色（formazan 沉澱物）。CGD 病人的白血球中僅有
5%–10% 能於吞噬作用期間還原 NBT，相較之下未受影響個體的白血球為 80%–90%，X 染色體連鎖 CGD 帶因者的白血球則約為 20%–70%。dihydrorhodamine（DHR）流式細胞儀分析在測量中性球呼吸爆發上更為準確且可定量，並有商業化產品可用於驗證 CGD 的診斷。然而，DHR 分析對於偵測 p40phox 相關的 CGD 並不敏感。
免疫墨點分析可能顯示缺乏 gp91phox 與 p22phox 蛋白；然而，仍必須進行基因定序以確認何者為受影響的基因，因為導致其中一種蛋白或 EROS 缺失的突變會造成其他蛋白的缺失。免疫墨點分析顯示缺乏 p47phox、p67phox 或 p40phox 蛋白則可指出受影響的基因。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
實驗室檢查可將 CGD 與其他以細菌感染易感性增加為特徵的免疫缺陷疾病加以區分。其他遺傳性吞噬細胞疾病列於表 60.13。
治療（Treatment）
抗生素與抗黴菌藥物的使用已顯著降低 CGD 的罹病率與死亡率。雖然皮膚與淋巴結感染常容易察覺，但內部感染的局部病灶（可能伴隨或不伴隨發燒）則可能難以偵測。以常規 X 光、超音波或 CT、MRI、正子斷層造影（positron emission tomography, PET）與骨骼掃描對肺、肝與骨骼進行徹底的定期評估，常能發現隱匿的發炎或感染病灶。應進行培養以辨識感染原，且可能需要侵入性處置以取得足夠的組織檢體。在等待培養結果期間，或在無法取得受影響部位檢體的情況下，具有感染證據的病人應以廣效性非經腸道抗生素進行經驗性治療，涵蓋 S. aureus 以及革蘭氏陰性菌；若使用抗生素後症狀仍持續，應高度懷疑黴菌感染。清創、灌洗與長時間引流等外科介入對於較深部的感染十分重要。
已證實以 trimethoprim–sulfamethoxazole 進行慢性預防可降低 CGD 病人細菌感染的發生率。
侵襲性黴菌感染（如 Aspergillus spp.）的頻率與死亡率，同樣已藉由 itraconazole 預防以及其他 azole 類藥物（如 voriconazole、posaconazole、isavuconazonium sulfate）的治療而降低。然而，侵襲性黴菌感染仍是 CGD 最常見的死因。投予 interferon-γ（可能增強非氧化物依賴的抗微生物路徑）可能有助於降低嚴重感染的風險。顆粒球輸注已用於快速進展、威脅生命的感染。
短療程的全身性皮質類固醇對於支氣管肺、胃腸道或泌尿生殖道有阻塞性肉芽腫的病人有所幫助。對 CGD 發炎表現可能有益的其他免疫調節治療包括 azathioprine、hydroxychloroquine、anakinra、thalidomide、pioglitazone（增加 ROS 產生與胞葬作用 efferocytosis）、ustekinumab 與 sirolimus；腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）抑制劑可能改善大腸炎，但會增加感染併發症的風險。
造血幹細胞移植代表 CGD 潛在的根治性治療。雖然移植時無感染的較年輕病人有最佳的結果（存活率 >95%），但使用減低強度前置處理療程已使較高風險的病人（如成人以及有難治性感染或發炎表現的個體）得以成功移植。接受移植的 CGD 兒童相較於保守處置者，有較佳的生長，以及較少的感染、外科介入與住院。
在 1990 年代，曾對五名具 p47phox 缺乏型式 CGD 的成人進行基因治療，單次輸注經轉導的 CD34+ 周邊血液幹細胞，於 3–6 週內使已矯正的顆粒球達到高峰濃度，並持續長達 6 個月。隨後，兩名具 X 染色體連鎖隱性 CGD 的年輕男性，在輸注以表現 gp91phox 之反轉錄病毒載體進行體外轉導的 CD34+ 周邊血液幹細胞之前，接受了非清髓性前置處理；此導致功能已矯正之吞噬細胞的持續植入。然而，在感染最初緩解之後，兩名病人的轉殖基因因病毒啟動子甲基化而被靜默，並於 3 年內因插入性活化 ecotropic viral integration site 1（EVI1）而發展出伴單體第 7 號染色體（monosomy 7）的骨髓化生不良症（myelodysplasia）。為提高 CGD 基因治療的安全性與療效，目前的研究正利用自我去活化慢病毒載體（self-inactivating lentiviral vectors）、將轉殖基因標靶性整合至基因體「安全港（safe harbor）」位點，或 CRISPR-Cas9 位點特異性核酸酶系統以促進內源性基因經由同源重組（homologous recombination）進行修復等方法（見第 3 章）。在近期一項研究中，9 名接受清髓性前置處理後施予體外自體 CD34+ 造血幹／前驅細胞為基礎之慢病毒基因治療的嚴重 X 染色體連鎖 CGD 病人中，有 6 名恢復了功能性的氧化酶活性，且在 1 年的追蹤期後無新的 CGD 相關感染或基因毒性（genotoxicity）的證據。
DHR 流式細胞儀研究可用於判定 X 染色體連鎖 CGD 病人之姊妹與其他女性親屬的帶因狀態，這對於懷孕前的遺傳諮詢十分重要。CGD 的產前診斷亦屬可行。
圖 60-7：慢性肉芽腫病之紅斑性狼瘡樣斑塊與壞疽性膿皮症樣潰瘍
圖 60.7 慢性肉芽腫病。眼眶下頰部（A）與頸部（B）的紅斑性狼瘡樣環狀斑塊與丘疹。造口（ostomy stoma）部位的壞疽性膿皮症樣潰瘍（C）。由 Edward Cowen, MD 提供。
表 60-8：補體疾病
表 60.8 補體疾病。除非另有註明，受影響個體通常具有雙等位基因缺陷。在古典路徑成分缺乏的個體中，由莢膜病原體（如 Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Streptococcus pyogenes）所致的化膿性感染，其頻率不如膜攻擊複合體成分缺乏者的 Neisseria 感染那麼常見。C3 抑制劑 pegcetacoplan 經 FDA 核准用於治療陣發性夜間血紅素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria）。DLE，圓盤狀紅斑性狼瘡（discoid lupus erythematosus）；GN，腎絲球腎炎（glomerulonephritis）；HSM，肝脾腫大（hepatosplenomegaly）；HSP，Henoch–Schönlein 紫斑（Henoch–Schönlein purpura）；HUS，溶血性尿毒症候群（hemolytic uremic syndrome）；IBD，發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease）；INH，抑制因子（inhibitor）；JIA，幼年型自體免疫性關節炎（juvenile idiopathic arthritis）；MBL，甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin）；MASP，MBL 相關血清蛋白酶（MBL-associated serum protease）；PPK，掌蹠角化症（palmoplantar keratoderma）；SCLE，亞急性皮膚紅斑性狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus）；SLE，全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus）；XLR，X 染色體連鎖隱性（X-linked recessive）。經許可改編自 Torrelo A (ed). Schachner and Hansen’s Pediatric Dermatology, 5th edn. London: Mosby, 2023
表 60-9：C2 缺乏中全身性紅斑性狼瘡（SLE）的特徵
表 60.9 C2 缺乏中全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）的特徵。
表 60-10：影響吞噬細胞 NADPH 氧化酶各成分的基因缺陷
表 60.10 影響吞噬細胞 NADPH 氧化酶各成分的基因缺陷。CGD，慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease）；CYBC1，cytochrome b-245 chaperone 1；Eros，essential for reactive oxygen species；NCF，neutrophil cytosolic factor；RhoGDI，Rho GDP-dissociation inhibitor。
表 60-11：造成慢性肉芽腫病病人感染的病原體
表 60.11 造成慢性肉芽腫病病人感染的病原體。
表 60-12：慢性肉芽腫病病人徵象與症狀的頻率
表 60.12 慢性肉芽腫病病人徵象與症狀的頻率。
表 60-13：其他吞噬細胞與先天免疫的遺傳性缺陷
表 60.13 其他吞噬細胞與先天免疫的遺傳性缺陷。