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慢性肉芽腫病（Chronic Granulomatous Disease）

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tags皮膚科, genodermatoses, primary_immunodeficiency, chronic_granulomatous_disease, nadph_oxidase, phagocyte_disorder, gene_therapy
aliases慢性肉芽腫病, Chronic Granulomatous Disease, CGD, Bridges–Good syndrome, Quie syndrome

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慢性肉芽腫病（Chronic Granulomatous Disease）

  • 同義詞：chronic granulomatous disorder、Bridges–Good syndrome、Quie syndrome。

重點一覽

  • 無法透過生成氧化代謝物殺滅細胞內微生物。
  • X 性聯隱性或自體隱性遺傳。
  • 反覆肺炎與皮膚感染、淋巴結腫大、肝脾腫大。
  • 病人形成肉芽腫作為圍堵微生物的補償性努力。

疾病定義

  • 一群疾病，特徵為白血球無法藉生成氧化代謝物殺滅已吞噬的細菌與真菌，導致嚴重反覆感染。
  • 所有型別的 CGD 中，NADPH（nicotinamide dinucleotide phosphate）oxidase 複合體活性皆降低。

流行病學

  • 發生率約每 200,000 活產有 1 例；90% 病人為男性。
  • 約 3/4 病例為 X 性聯隱性傳遞，其餘為自體隱性。
  • 一小部分因連續基因缺失造成 X 性聯 CGD 的男性病人另有 McLeod neuroacanthocytosis 症候群，並有中樞神經、神經肌肉、心血管與血液（如紅血球 Kell 抗原減少）表現。

致病機轉

  • 缺陷涉及吞噬細胞中 NADPH oxidase 的次單元：
    • 膜結合型 gp91phox（phagocyte oxidase）與 p22phox，以及其表現所需的 EROS（essential for reactive oxygen species）伴護蛋白。
    • 細胞質型 p47phox、p67phox、p40phox。
  • 微生物殺滅失敗源於病原被吞噬後，NADPH oxidase 系統無法藉電子自 NADPH 轉移至分子 O₂（「呼吸爆發 respiratory burst」）快速產生毒性活性氧（ROS）。
  • 不論受影響基因為何，保有殘餘 NADPH oxidase 活性與生成 ROS 能力者疾病較輕、存活較長。
  • NADPH oxidase 活性導致吞噬體內抗微生物蛋白酶活化，以及殺菌性「嗜中性球胞外陷阱（NETs）」形成。
  • 除殺滅與降解微生物外，NADPH oxidase 系統產生的 ROS 亦參與細胞激素合成調控，以及誘導嗜中性球凋亡（防止發炎部位組織損傷）。
  • CGD 動物模式顯示 ROS 缺乏經由調節性 T 細胞活性降低、γ/δ T 細胞活性不受限制，以及 IL-1β、IL-8、IL-17 等細胞激素生成增加，導致過度發炎。
  • NADPH oxidase 亦參與調節 B 細胞的 MHC class II 抗原呈現。

臨床特徵

  • 最常受影響部位：皮膚、肛周區、淋巴結、肺。
  • 一般而言 X 性聯型比自體隱性型嚴重，診斷平均年齡較小（3 歲 vs 8 歲）。
  • 多數 CGD 帶因者對感染的易感性並未增加。
  • 最早表現通常是耳鼻周圍皮膚的葡萄球菌感染，可始於新生兒期，並在嬰兒期進展為廣泛化膿性皮膚炎併區域淋巴結腫大。
  • 亦曾描述 CGD 以新生兒期壞死性膿疹（ecthyma gangrenosum）初次表現。
  • 40% 病人有皮膚膿瘡，通常由 S. aureus 造成，亦可為 Serratia marcescens；這些感染有時表現為大而癒合不良的皮膚潰瘍。
  • 輕微皮膚外傷處或區域淋巴引流處可發展非感染性化膿性發炎反應，癒合緩慢並留疤。
  • 無菌性皮膚肉芽腫（常呈結節狀且壞死）比感染較少發生。
  • 其他皮膚表現：
    • 急性或慢性皮膚型紅斑性狼瘡樣皮膚病灶，最常為圓盤狀（discoid）。
    • Sweet 症候群樣病灶。
    • 口腔黏膜（類似口瘡性口腔炎 aphthous stomatitis）、口周區與其他皮膚部位的潰瘍。
    • 頭皮的脂性皮膚炎或毛囊炎。
  • X 性聯 CGD 的女性帶因者偶表現圓盤狀病灶、Jessner 淋巴細胞浸潤、光敏感性、Raynaud 現象、嚴重口瘡性口腔炎、肉芽腫性唇炎。

皮膚外表現

  • 最常受累器官：淋巴結、肺、肝、脾、腸胃道。
  • 半數病人發展化膿性淋巴結炎（suppurative lymphadenitis），最常影響頸部淋巴結並導致膿瘡與竇道形成。
  • 肺、肝、脾、腸胃道與泌尿生殖道的肉芽腫比皮膚肉芽腫更常見；這些肉芽腫可造成胃出口或泌尿道阻塞。
  • 過度發炎反應亦可導致傷口裂開、肺炎，以及嗜血性淋巴組織細胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis）。
  • 約 40%–80% 病人發展類似發炎性腸道疾病的腸胃道表現（如慢性腹瀉、竇道）；臨床表現亦可模擬 sarcoidosis、類風濕性關節炎、IgA 腎病變。

檢驗與病理

  • 常見非特異性異常：白血球增多、貧血、ESR 升高、伽瑪球蛋白升高、T 細胞數目減少、胸部 X 光異常。
  • 延遲型過敏反應的皮膚試驗正常；吞噬作用與化學趨向研究亦正常。
  • 皮膚肉芽腫切片：組織細胞浸潤伴異物巨細胞，以及嗜中性球堆積併壞死。
  • 病人與帶因者的紅斑性狼瘡樣皮膚病灶組織學可類似典型圓盤狀病灶，但有時缺乏基底層角質細胞的空泡退化；病灶皮膚免疫螢光檢查多數為陰性。

診斷檢驗

  • 傳統篩檢為 nitroblue tetrazolium（NBT）還原試驗：NBT 在可溶氧化態為黃色，被還原後沉澱變藍（formazan precipitate）。
  • 吞噬過程中，CGD 病人僅 5%–10% 白血球能還原 NBT；未受影響者為 80%–90%；X 性聯 CGD 帶因者約 20%–70%。
  • Dihydrorhodamine（DHR）流式細胞術檢驗在測量嗜中性球呼吸爆發上更準確且可定量，商業上可用於驗證 CGD 診斷。
  • 但 DHR 檢驗對偵測 p40phox 相關 CGD 不敏感。
  • Immunoblot 分析可顯示缺乏 gp91phox 與 p22phox 蛋白；但仍須基因定序以確定受影響基因，因造成其中一個蛋白或 EROS 缺失的突變會導致其他蛋白也缺失。
  • Immunoblot 顯示缺乏 p47phox、p67phox 或 p40phox 蛋白時，即指出受影響的基因。

鑑別診斷

  • 實驗室檢查可將 CGD 與其他易發生細菌感染的免疫缺乏疾病區分。
  • 其他遺傳性吞噬細胞疾病列於表 60.13。

治療

  • 抗生素與抗真菌藥的使用已明顯降低 CGD 的發病率與死亡率。
  • 皮膚與淋巴結感染常明顯可見，但內部局部感染病灶（可能有或無發燒）可能難以偵測。
  • 定期以常規 X 光、超音波或 CT、MRI、PET 與骨骼掃描徹底評估肺、肝、骨，常可發現隱匿的發炎或感染病灶。
  • 應做培養以辨識感染原；可能需侵入性手術取得足夠組織檢體。
  • 等待培養結果期間，或無法取得受累部位檢體時，有感染證據的病人應以廣效非經腸道抗生素經驗性治療，涵蓋 S. aureus 與革蘭氏陰性菌；若抗生素治療下症狀持續，須高度懷疑真菌感染。
  • 較深部感染須手術介入：清創、灌洗、長期引流。

預防與免疫調節

  • 以 trimethoprim–sulfamethoxazole 長期預防已顯示可降低 CGD 病人細菌感染的發生率。
  • Itraconazole 預防以及以其他 azoles（如 voriconazole、posaconazole、isavuconazonium sulfate）治療，已同樣降低侵襲性真菌感染（如 Aspergillus spp.）的頻率與死亡率。
  • 但侵襲性真菌感染仍是 CGD 最常見死因。
  • 給予 interferon-γ（可能增強非氧化依賴的抗微生物途徑）可能有助降低嚴重感染風險。
  • 快速進展、威脅生命的感染曾使用顆粒性白血球輸注。
  • 支氣管肺、腸胃道或泌尿生殖道阻塞性肉芽腫的病人，短期全身性皮質類固醇有幫助。
  • 對 CGD 發炎表現可能有益的其他免疫調節治療：azathioprine、hydroxychloroquine、anakinra、thalidomide、pioglitazone（增加 ROS 生成與 efferocytosis）、ustekinumab、sirolimus。
  • 腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑可改善結腸炎，但增加感染併發症風險。

造血幹細胞移植

  • 為潛在治癒性治療。
  • 移植時較年輕且無感染者結果最佳（存活率 >95%）；減低強度前置處理使成人、有頑固感染或發炎表現等高風險病人也能成功移植。
  • 接受移植的 CGD 兒童相較保守治療者，生長改善，感染、手術介入與住院次數減少。

基因治療

  • 1990 年代對 5 名 p47phox 缺乏型 CGD 成人施行基因治療：單次輸注轉導的 CD34+ 周邊血幹細胞使矯正的顆粒性白血球在 3–6 週達高峰，持續長達 6 個月。
  • 之後兩名 X 性聯隱性 CGD 年輕男性在輸注以表現 gp91phox 的反轉錄病毒載體 ex vivo 轉導的 CD34+ 周邊血幹細胞前，接受非清髓性前置處理，達成功能矯正吞噬細胞的持續嵌合。
  • 但感染初步解決後，兩名病人的轉殖基因因病毒 promoter 甲基化而被靜默；三年內因 ecotropic viral integration site 1（EVI1）的插入性活化而發展單體 7 的骨髓分化不良症。
  • 為提高安全性與療效，目前研究採用自我去活化的 lentiviral 載體、轉殖基因定向整合至基因體「安全港（safe harbor）」位點，或以 CRISPR-Cas9 位點專一核酸酶促進內源基因經同源重組修復。
  • 近期研究中，9 名嚴重 X 性聯 CGD 病人接受清髓前置處理後 ex vivo 自體 CD34+ 造血幹／前驅細胞為基礎的 lentiviral 基因治療，6 名恢復功能性 oxidase 活性；追蹤 1 年無新的 CGD 相關感染或基因毒性證據。

遺傳諮詢

  • DHR 流式細胞術研究可用於判定 X 性聯 CGD 病人姊妹與其他女性親屬的帶因狀態，對懷孕前的遺傳諮詢很重要。
  • 亦可行 CGD 產前診斷。


圖 60-7：慢性肉芽腫病。眼下臉頰（A）與頸部（B）的紅斑性狼瘡樣環狀斑塊與丘疹。腸道造口（ostomy stoma）處的壞死性膿皮症樣潰瘍（C）。


表 60-11：造成慢性肉芽腫病病人感染的微生物。