高免疫球蛋白 E 症候群（HYPERIMMUNOGLOBULIN E SYNDROMES）
同義詞：Hyper-IgE syndromes Job syndrome Buckley syndrome
重點特徵（Key features）
特徵為反覆的皮膚與鼻竇肺部感染、早發性濕疹樣皮膚炎，以及極度升高的 IgE 濃度
典型型式為因 STAT3 缺乏所致的體染色體顯性疾病，其特徵為主要由 S. aureus 所致的皮膚感染（特別是「冷膿瘍 cold abscesses」），以及（尤其在嬰兒期）由 C. albicans 所致的感染；此外還有新生兒丘疹膿疱性疹、進行性的粗糙面容、伴骨折的骨質減少（osteopenia）、脊柱側彎與牙齒異常
體染色體隱性型式具有更廣泛的感染併發症光譜
前言與病史（Introduction and History）
高免疫球蛋白 E 症候群（hyperimmunoglobulin E syndromes, HIESs）的特徵為反覆的皮膚與鼻竇肺部感染、始於嬰兒期或幼兒期的皮膚炎，以及極度升高的 IgE 濃度之三聯徵。Job syndrome 是體染色體顯性（autosomal dominant, AD）HIES 的一個亞群，最初描述於膚色白皙、紅髮、關節可過度伸展並具有 HIES 典型特徵的女性病人。2007 年，發現典型的 AD HIES 起因於 STAT3 缺乏（見致病機轉）。自此之後，已辨識出多種由具有 STAT3 訊息傳遞角色或其他免疫調節路徑之蛋白質缺陷所造成的其他 HIES 型式。
流行病學（Epidemiology）
如前所述，典型 HIES 以 AD 方式遺傳並具有可變的表現度。亦曾描述其他臨床特徵不一的 AD 與體染色體隱性（autosomal recessive, AR）型式 HIES。
致病機轉（Pathogenesis）
編碼 STAT3（signal transducer and activator of transcription 3）之基因的異型合子突變造成典型的 AD HIES，通稱為 STAT3-HIES。受體相關的 Janus kinases（JAKs）與 STAT 蛋白的不同組合負責傳導細胞激素訊息；在被 JAKs 磷酸化之後，後者形成二聚體、轉位至細胞核並活化標的基因（見圖 128.11）。HIES 對細菌與念珠菌感染的易感性，反映了 STAT3 依賴性細胞激素（如 IL-6、IL-21、IL-23）在產生 IL-17 之 CD4+ T 細胞分化中的角色，這些細胞有助於防禦這些病原體（見圖 4.10）。IL-22（由 Th17 細胞產生並經由 STAT3 傳遞訊息）對 β-defensin 產生的刺激缺乏，可能促成 STAT3-HIES 於上皮表面（如皮膚、肺）發生感染。
STAT3 對於 IL-6（促進急性期反應並作為致熱原）與 IL-10（一種抗發炎細胞激素）兩者的訊息傳遞路徑都至關重要。STAT3 功能異常為 HIES 特徵性的「冷」膿瘍與破壞性發炎（如在肺部）提供了解釋。IL-10 誘導的耐受原性樹突細胞（tolerogenic dendritic cells）與 FOXP3+ 誘導性調節性 T 細胞的生成缺陷，可能促成 HIES 的其他發炎特徵，如異位性皮膚炎樣（atopic-like）皮膚炎與高 IgE 濃度。STAT3 亦下調破骨細胞（osteoclasts）的分化，而骨質疏鬆是小鼠 STAT3 缺乏以及 HIES 的一項特徵。最後，來自 STAT3 缺乏個體的白血球在分別以 IL-12 與脂多醣／interferon-γ 刺激時，所產生的 interferon-γ 與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）濃度高於未受影響對照者的白血球。
HIES 的其他變異型亦可起因於 STAT3 訊息傳遞的破壞，包括下列蛋白質的缺乏：IL-6 受體（AR）與 IL-6 訊息傳導子（gp130；AD 或 AR）；phosphoglucomutase 3（PGM3；AR），其促進 gp130 的表現；ZNF341（AR），其調控 STAT3 的表現；以及 ERBIN（AD），其表現受 STAT3 刺激。一般而言，這些疾病的臨床發現與 STAT3-HIES 重疊，並有額外的表現，例如 PGM3 缺乏中的自體免疫與神經認知異常，以及 AR gp130 缺乏中的顱縫早閉（craniosynostosis）。
DOCK8（dedicator of cytokinesis 8）缺乏是一種具有 HIES 特徵的 AR 疾病（見下文）。DOCK8 蛋白在一個將 T 細胞受體連結至肌動蛋白細胞骨架的複合體中與 Wiskott–Aldrich syndrome protein（WASP）交互作用。DOCK8 缺乏導致 Th2 細胞增加與致癢原（pruritogen）IL-31 的產生增加，但 Th1 與 Th17 細胞減少。
CADINS（CARD11-associated atopy with dominant interference of NF-κB signaling）起因於 CARD11 的異型合子顯性負向（dominant negative）突變，該基因編碼一種參與淋巴球受體訊息傳遞的支架蛋白（scaffolding protein）。病人表現特徵性的 HIES 三聯徵，並伴隨額外的異位性表現與 B 細胞淋巴球減少。HIES 的特徵亦已在一部分具有編碼 tyrosine kinase 2（TYK2，JAK 家族成員）之基因同型合子突變的病人中被辨識出來。受影響個體在 IL-12 與 interferon-α/β 的訊息傳遞路徑上有缺陷，導致對分枝桿菌與病毒感染的易感性（見表 60.13），在 IL-6 與 IL-10 的路徑上亦有缺陷。
臨床特徵（Clinical Features）
STAT3-HIES 病人典型於出生後第一個月表現非感染性、以毛囊為中心的丘疹膿疱性疹，侵犯顏面、頭皮、頸部、腋下與尿布區。口腔黏膜、甲周區域與指甲的慢性念珠菌症發生於約 80% 的 HIES 病人，並可能代表嬰兒期最初的感染表現。
皮膚葡萄球菌感染包括膿痂疹化（impetiginized）斑塊與耳後裂隙、毛囊炎、癤病（furunculosis）、膿瘍、蜂窩性組織炎、淋巴管炎，以及導致甲失養的甲溝炎。皮膚膿瘍常很大，最常侵犯頸部、頭皮（圖 60.8A）、眼眶周圍區域、腋下與腹股溝。此類病灶被稱為「冷膿瘍」，因為它們不像健康個體所發生者那樣紅或有壓痛。病人常無發燒或僅有低度發燒。雖然膿瘍傾向為葡萄球菌性，許多病人有由其他病原體（包括 Str. pyogenes 以及 C. albicans）所致的反覆皮膚感染。
HIES 的濕疹樣皮疹與異位性皮膚炎共有許多臨床特徵，包括嚴重搔癢、苔癬化（lichenification）與葡萄球菌的續發感染。它幾乎總是出現於 STAT3-HIES 的幼童，但常於青春期時消退。與異位性皮膚炎的個體不同，STAT3-HIES 病人並不常表現過敏性鼻炎、氣喘或其他異位性的皮膚徵象。
雖然部分 STAT3-HIES 病人只有皮膚表現，多數也會發展出反覆的支氣管炎與肺炎。S. aureus 與 Haemophilus influenzae 通常是造成肺部感染的病原體，這些感染可能導致膿胸（empyema）、支氣管擴張症與肺氣囊（pneumatocele）形成。肺氣囊傾向持續存在，並成為進一步受細菌或黴菌病原體（特別是 Aspergillus
spp.）感染的部位。偶爾隨之發生大量咳血。Pneumocystis jirovecii 肺炎亦可發生於 STAT3-HIES 的嬰兒與兒童。其他常見的感染部位包括耳、口腔黏膜、鼻竇與眼。肺炎以外的內臟感染不常見。
STAT3-HIES 病人發展出進行性的顏面粗糙化，伴有增厚的麵團樣皮膚、大的毛囊開口、凹陷性疤痕、寬闊的鼻樑、寬而肉厚的鼻尖、深陷的眼睛、突出的前額，以及比例不規則的頰部與下顎（圖 60.8B）。骨質減少常見，並與長骨、肋骨與骨盆骨折風險增加相關。超過半數的 STAT3-HIES 青少年與成人曾有至少三次骨折，常因未被察覺或輕微的外傷所致。脊柱側彎發生於 75% 的 ≥16 歲病人，而關節過度伸展影響約 70% 的病人。約半數的 STAT3-HIES 個體有高拱形顎（high-arched palate），而因牙根未吸收所致的乳牙滯留與恆牙未萌發，則是特徵性的牙齒表現。已描述數種腦部異常，包括 Chiari malformations、腔隙性梗塞（lacunar infarctions），以及 T2 加權 MRI 序列中白質的局部高訊號。亦曾報告於成年期發展出冠狀動脈瘤。HIES 與 B 細胞來源的非何杰金氏淋巴瘤風險增加相關。
DOCK8 缺乏與 STAT3-HIES 共有一些特徵，包括血清 IgE 濃度極度升高、周邊嗜酸性球增多、慢性濕疹樣皮膚炎（圖 60.9A）、反覆的葡萄球菌皮膚感染（包括冷膿瘍）、呼吸道感染與黏膜皮膚念珠菌症。然而，骨骼與牙齒異常、顏面粗糙化與肺氣囊並非其特徵。DOCK8 缺乏的病人易發展出疣、傳染性軟疣（molluscum contagiosum）、嚴重的單純疱疹與水痘－帶狀疱疹病毒感染，以及伺機性感染（圖 60.9B,C）。其他表現包括氣喘、導致過敏性休克（anaphylaxis）的食物過敏、自體免疫、腦血管炎、黏膜皮膚鱗狀細胞癌與淋巴瘤。高達半數的病人於 20 歲前死於感染、惡性腫瘤或 CNS 疾病。
實驗室發現與病理（Laboratory Findings and Pathology）
HIES 病人的血清多株性（polyclonal）IgE 濃度顯著升高，通常於 >2000 IU/ml 達到高峰，有時於成年期下降。病人發展出特別高濃度的抗葡萄球菌與抗念珠菌 IgE 抗體，並常對多種食物與環境過敏原有立即性的膨疹與紅暈（wheal-and-flare）反應。許多受影響個體亦有周邊血液與痰液的嗜酸性球增多。細胞媒介性免疫常異常，表現為皮膚試驗無反應（anergy）以及對特定抗原的體外淋巴球增生反應受損。STAT3-HIES 的血清 IgG、IgA 與 IgM 濃度通常正常，淋巴球亞群亦然。相對地，DOCK8 缺乏代表一種複合型免疫缺陷，其特徵為淋巴球減少並伴 CD4+ T 細胞 > CD8+ T 細胞 > B 細胞的缺乏、IgM 濃度低下與 IgG 濃度不一，以及 IgE 濃度升高與周邊嗜酸性球增多。
STAT3-HIES 的嬰兒期丘疹膿疱性疹在組織學上的特徵為嗜酸性球性毛囊炎（eosinophilic folliculitis）、嗜酸性球性海綿樣水腫（eosinophilic spongiosis），以及富含嗜酸性球的表淺與深層血管周圍浸潤。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
目前 STAT3-HIES 的診斷準則包括 IgE 濃度 >1000 IU/ml 與五項臨床特徵的加權評分（表 60.14）；具備這些特徵再加上缺乏 Th17 細胞或偵測到異型合子 STAT3 突變，分別可做出可能（probable）或確定（definitive）的診斷。
HIES 必須與許多其他可能出現 IgE 濃度升高與皮膚疹的疾病區別，包括異位性皮膚炎、Wiskott–Aldrich syndrome、Netherton syndrome、Omenn syndrome、DiGeorge syndrome、IPEX syndrome、ARPC1B（actin-related protein 2/3 complex subunit 1B）缺乏、Loeys–Dietz syndrome 與 GVHD。異位性皮膚炎與 Wiskott–Aldrich syndrome 最容易與 HIES 混淆，因為它們表現濕疹樣皮膚炎與葡萄球菌感染。然而，冷膿瘍的發生、反覆肺炎、粗糙的顏面特徵與骨質減少有助於將 STAT3-HIES 與這些疾病區別，而血小板異常則可辨識出 Wiskott–Aldrich syndrome 以及 ARPC1B syndrome。在一系列血清 IgE 濃度 >2000 IU/ml 的小兒病人中，69%（48/70）為異位性皮膚炎，僅 8%（6/70）為 HIES；未觀察到 IgE 濃度與 HIES 診斷之間的相關性。IgE 濃度升高、對化膿性感染的易感性與濕疹樣皮膚炎亦
A 濕疹樣皮膚炎伴結節性癢疹（prurigo nodularis）病灶。B 廣泛的傳染性軟疣。C 眾多融合的顏面疣。A、B，由 Edward Cowen, MD 提供。
曾描述於 prolidase 缺乏的病人，這是一種因 PEPD 突變所致的體染色體隱性疾病，其特徵尚包括慢性腿部潰瘍、顏面畸形與智能障礙。CGD 與 myeloperoxidase 缺乏的病人會發展出細菌與念珠菌膿瘍，但他們典型並無顯著升高的 IgE 濃度。
除了 DOCK8 缺乏與表 60.1 所述的其他六種疾病之外，導致疣易感性增加的原發性免疫缺陷包括疣狀表皮發育不良（epidermodysplasia verruciformis）（見第 79 章）、Netherton syndrome（見第 57 章）與活化型 phosphoinositide-3-kinase δ 症候群（見表 60.15），以及 serine/threonine kinase 4（STK4）、GATA2（見表 60.13）、TNF-like weak inducer of apoptosis（TWEAK；見表 60.15）、coronin 1 A（見表 60.16）、RhoH GTPase、minichromosome maintenance complex component 4（MCM4；亦有疱疹病毒感染）與 capping protein regulator and myosin 1 linker 2（CARMIL2；亦有嚴重的傳染性軟疣）等蛋白的缺乏。值得注意的是，CD4+ 淋巴球減少可以是 DOCK8 缺乏與其他易生疣之免疫缺陷症候群的顯著特徵。
治療（Treatment）
HIES 感染併發症的治療包括膿瘍的切開引流，以及抗生素的治療性與預防性投予。Interferon-γ 已被證實有助於控制感染，而 IVIg 可能改善皮膚炎、預防感染並降低 IgE 濃度。已有報告指出以 dupilumab 與 omalizumab 治療可改善 HIES 的濕疹樣皮膚炎。
圖 60-8：STAT3－高免疫球蛋白 E 症候群之冷膿瘍與粗糙顏面特徵
圖 60.8 STAT3－高免疫球蛋白 E 症候群。A 此嬰兒的前額與頭皮上可見數個紅斑性、略帶化膿的「冷」膿瘍。B 一名受影響女性隨時間進行性發展出的粗糙顏面特徵。注意突出的毛囊開口、麵團樣皮膚與寬闊的鼻樑。B，由 Edward Cowen, MD 提供。
圖 60-9：DOCK8 缺乏
圖 60.9 DOCK8 缺乏。
表 60-1：原發性免疫缺陷疾病的皮膚表現
表 60.1 原發性免疫缺陷疾病的皮膚表現。+，偶見的表現；++，常見的表現；BCC，基底細胞癌（basal cell carcinoma）；CALM，咖啡牛奶斑（café-au-lait macules）；CMC，慢性黏膜皮膚念珠菌症（chronic mucocutaneous candidiasis）；DLE，圓盤狀紅斑性狼瘡（discoid lupus erythematosus）；GVHD，移植物抗宿主病（graft-versus-host disease）；HSV，單純疱疹病毒（herpes simplex virus）；IL，介白素（interleukin）；JIA，幼年型自體免疫性關節炎（juvenile idiopathic arthritis）；LE，紅斑性狼瘡（lupus erythematosus）；PG，壞疽性膿皮症（pyoderma gangrenosum）；SCID，嚴重複合型免疫缺陷（severe combined immunodeficiency）；SVV，小血管炎（small vessel vasculitis）；TAP，抗原處理相關轉運蛋白（transporter associated with antigen processing）；WHIM，疣、低丙種球蛋白血症、感染與骨髓白血球滯留症（warts, hypogammaglobulinemia, infections and myelokathexis）。
表 60-13：其他吞噬細胞與先天免疫的遺傳性缺陷
表 60.13 其他吞噬細胞與先天免疫的遺傳性缺陷。
表 60-14：STAT3 突變所致體染色體顯性高免疫球蛋白 E 症候群（AD-HIES）的診斷指引
表 60.14 因 STAT3 突變所致之體染色體顯性高免疫球蛋白 E 症候群（autosomal dominant hyperimmunoglobulin E syndrome, AD-HIES）的診斷指引。
表 60-15：原發性免疫球蛋白缺乏疾病
表 60.15 原發性免疫球蛋白缺乏疾病。
表 60-16：嚴重複合型免疫缺陷（SCID）的型別
表 60.16 嚴重複合型免疫缺陷（severe combined immunodeficiency, SCID）的型別。「Leaky SCID」指因 SCID 相關基因的低效（hypomorphic，較輕微）突變所致、T 細胞數量與功能較不嚴重的缺陷。軟骨－毛髮發育不全（見內文）偶爾亦表現為具 Omenn 樣表型的 SCID。兩種最常見的 SCID 型式（約占三分之二的病例）以網底標示。B2M，β2-microglobulin；DCLRE1C，DNA cross-link repair protein 1C；ER，內質網（endoplasmic reticulum）；HSM，肝脾腫大（hepatosplenomegaly）；LAN，淋巴結病變（lymphadenopathy）；MHC，主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex）；V(D)J，variable/diversity/joining。