高免疫球蛋白 E 症候群（Hyperimmunoglobulin E Syndromes）
- 同義詞：hyper-IgE syndromes、Job syndrome、Buckley syndrome。
重點一覽
- 特徵為反覆皮膚與鼻－肺部感染、早發濕疹性皮膚炎，以及極度升高的 IgE 濃度。
- 典型型為自體顯性、由 STAT3 缺乏造成：皮膚感染主要由 S. aureus 引起（特別是「冷膿瘡 cold abscesses」），嬰兒期尤以 C. albicans 為主；另有新生兒丘疹膿疱性皮疹、逐漸粗化的臉部特徵、骨質稀少併骨折、脊椎側彎、牙齒異常。
- 自體隱性型的感染併發症譜較廣。
疾病定義與歷史
- HIES 特徵為三聯症：反覆皮膚與鼻－肺部感染、始於嬰兒或幼兒早期的皮膚炎、極度升高的 IgE 濃度。
- Job 症候群為自體顯性（AD）HIES 的一個亞群，原描述於膚色白、紅髮、關節可過度伸展並具 HIES 典型特徵的女性病人。
- 2007 年發現典型 AD HIES 源於 STAT3 缺乏。
- 之後辨識出多種其他型 HIES，由 STAT3 訊息或其他免疫調節途徑相關蛋白的缺陷造成。
流行病學
- 典型 HIES 為自體顯性遺傳，表現度可變；另已描述其他 AD 與自體隱性（AR）型 HIES，臨床特徵不一。
致病機轉
STAT3-HIES（典型 AD 型）
- 由編碼 STAT3（signal transducer and activator of transcription 3）的基因異型合子突變造成。
- 不同的受體相關 Janus kinases（JAKs）與 STAT 蛋白組合傳導細胞激素訊號；STAT 被 JAKs 磷酸化後二聚化、轉位至細胞核並活化標的基因。
- 對細菌與念珠菌感染的易感性反映 STAT3 依賴性細胞激素（如 IL-6、IL-21、IL-23）在產生 IL-17 之 CD4+ T 細胞分化中的角色，後者協助防禦這些微生物。
- Th17 細胞產生並經 STAT3 傳訊的 IL-22 無法刺激 β-defensin 生成，可能促成上皮表面（如皮膚、肺）感染的發生。
- STAT3 對 IL-6（促進急性期反應並作為致熱原）與 IL-10（抗發炎細胞激素）兩者的訊息途徑皆關鍵。
- STAT3 功能異常解釋了 HIES 特徵性的「冷」膿瘡與破壞性發炎（如肺部）。
- IL-10 誘導的耐受性樹突細胞與 FOXP3+ 誘導性調節性 T 細胞生成缺陷，可能促成其他發炎特徵，如異位性樣皮膚炎與高 IgE。
- STAT3 亦下調骨吸收細胞（osteoclasts）分化；骨質疏鬆為 STAT3 缺乏小鼠與 HIES 的特徵。
- STAT3 缺乏者的白血球在分別以 IL-12 與 lipopolysaccharide/interferon-γ 刺激後，產生的 interferon-γ 與腫瘤壞死因子（TNF）濃度高於未受影響對照組。
其他 STAT3 訊息破壞型 HIES
- IL-6 受體缺乏（AR）；IL-6 signal transducer（gp130）缺乏（AD 或 AR）。
- Phosphoglucomutase 3（PGM3；AR）缺乏——PGM3 促進 gp130 表現。
- ZNF341（AR）缺乏——ZNF341 調節 STAT3 表現。
- ERBIN（AD）缺乏——其表現由 STAT3 刺激。
- 這些疾病的臨床發現大致與 STAT3-HIES 重疊；PGM3 缺乏另有自體免疫與神經認知異常，AR gp130 缺乏另有顱縫早閉（craniosynostosis）。
DOCK8 缺乏（AR）
- DOCK8（dedicator of cytokinesis 8）蛋白在一個複合體中與 Wiskott–Aldrich syndrome protein（WASP）交互作用，連結 T 細胞受體與 actin 細胞骨架。
- DOCK8 缺乏導致 Th2 細胞增加與致癢原 IL-31 生成增加，但 Th1 與 Th17 細胞減少。
CADINS 與 TYK2
- CADINS（CARD11-associated atopy with dominant interference of NF-κB signaling）：由 CARD11 異型合子顯性負向突變造成；CARD11 編碼參與淋巴球受體訊息的支架蛋白。病人表現特徵性 HIES 三聯症加上其他異位性表現與 B 細胞低下。
- 一部分帶 TYK2（tyrosine kinase 2，JAK 家族成員）同型合子突變的病人亦見 HIES 特徵；這些病人在 IL-12 與 interferon-α/β 訊息途徑有缺陷，導致對黴菌樣結核菌（mycobacterial）與病毒感染易感，並在 IL-6 與 IL-10 訊息亦有缺陷。
臨床特徵
STAT3-HIES
- 典型於出生後第一個月表現非感染性、以毛囊為中心的丘疹膿疱性皮疹，侵犯臉部、頭皮、頸部、腋下與尿布區。
- 約 80% 病人有口腔黏膜、甲周區與指甲的慢性念珠菌感染，可能是嬰兒期最初的感染表現。
- 皮膚葡萄球菌感染：膿瘡化斑塊、耳後裂隙、毛囊炎、多發性膿瘤（furunculosis）、膿瘡、蜂窩性組織炎、淋巴管炎、甲周炎（導致指甲變形）。
- 皮膚膿瘡常巨大，最常侵犯頸部、頭皮、眼周區、腋下與腹股溝。
- 這些病灶稱為「冷膿瘡（cold abscesses）」，因不像健康人的膿瘡那麼紅或有壓痛；病人常不發燒或僅低度發燒。
- 膿瘡雖傾向為葡萄球菌性，許多病人有其他微生物（含 Str. pyogenes 與 C. albicans）造成的反覆皮膚感染。
- HIES 的濕疹疹與異位性皮膚炎有許多共同臨床特徵：嚴重搔癢、苔癬化、葡萄球菌續發感染。
- 幾乎所有 STAT3-HIES 幼童都有此表現，但常在青春期消退。
- 與異位性皮膚炎不同，STAT3-HIES 病人不常有過敏性鼻炎、氣喘或其他異位性皮膚徵象。
- 部分病人僅有皮膚表現，但多數也發展反覆支氣管炎與肺炎。
- 肺部感染通常由 S. aureus 與 Haemophilus influenzae 造成，可導致膿胸、支氣管擴張、肺氣囊（pneumatocele）形成。
- 肺氣囊傾向持續並成為進一步細菌或真菌（特別是 Aspergillus spp.）感染的部位；偶可繼而大量咳血。
- STAT3-HIES 嬰兒與兒童亦可發生 Pneumocystis jirovecii 肺炎。
- 其他常見感染部位：耳、口腔黏膜、鼻竇、眼；除肺炎以外的內臟感染不尋常。
非感染性表現
- 進展性臉部粗化：皮膚增厚呈麵團狀、毛囊開口大、凹陷性疤痕、鼻樑寬、鼻尖寬厚多肉、眼窩深陷、前額突出、臉頰與下顎比例不規則。
- 骨質稀少（osteopenia）常見，與長骨、肋骨、骨盆骨折風險增加相關。
- 超過半數 STAT3-HIES 青少年與成人已有至少三次骨折，常因未被察覺或輕微的外傷。
- ≥16 歲病人中 75% 有脊椎側彎；約 70% 有關節可過度伸展。
- 約半數病人有高拱顎（high-arched palate）；特徵性牙齒表現為乳齒因牙根未吸收而滯留，以及恆齒未萌發。
- 已描述數種腦部異常：Chiari 畸形、腔隙性梗塞（lacunar infarctions）、T2 加權 MRI 白質局部高訊號。
- 亦有成年期發生冠狀動脈瘤的報告。
- HIES 與 B 細胞來源的非何杰金氏淋巴瘤風險增加相關。
DOCK8 缺乏
- 與 STAT3-HIES 共有部分特徵：血清 IgE 高度升高、周邊嗜酸性球增多、慢性濕疹性皮膚炎、反覆葡萄球菌皮膚感染（含冷膿瘡）、呼吸道感染、黏膜皮膚念珠菌症。
- 但骨骼與牙齒異常、臉部粗化與肺氣囊非其特徵。
- 病人易發展病毒疣、傳染性軟疣（molluscum contagiosum）、嚴重單純疱疹與水痘－帶狀疱疹病毒感染，以及伺機性感染。
- 其他表現：氣喘、造成過敏性休克的食物過敏、自體免疫、腦血管炎、黏膜皮膚鱗狀細胞癌、淋巴瘤。
- 高達半數病人在 20 歲前因感染、惡性腫瘤或中樞神經疾病死亡。
實驗室發現與病理
- 血清多株性 IgE 明顯升高，通常高峰 >2000 IU/ml，成年期有時下降。
- 病人抗葡萄球菌與抗念珠菌 IgE 抗體濃度特別高，常對多種食物與環境過敏原有立即型膨疹紅斑（wheal-and-flare）反應。
- 許多病人有周邊血與痰液嗜酸性球增多。
- 細胞媒介免疫常異常：皮膚試驗無反應（anergy）、對特定抗原的體外淋巴球增生反應受損。
- STAT3-HIES 的血清 IgG、IgA、IgM 濃度與淋巴球亞群通常正常。
- 相對地，DOCK8 缺乏為複合型免疫缺乏：淋巴球低下且 CD4+ T 細胞 > CD8+ T 細胞 > B 細胞依序減少、IgM 低、IgG 不一，並有 IgE 升高與周邊嗜酸性球增多。
- STAT3-HIES 的嬰兒期丘疹膿疱性皮疹組織學特徵：嗜酸性球性毛囊炎、嗜酸性球性海綿樣變化，以及含大量嗜酸性球的表淺與深層血管周圍浸潤。
診斷與鑑別診斷
- STAT3-HIES 現行診斷標準包括 IgE 濃度 >1000 IU/ml 與五項臨床特徵的加權評分。
- 這些特徵加上缺乏 Th17 細胞，或偵測到異型合子 STAT3 突變，可分別做出可能（probable）或確定（definitive）診斷。
- 須與多種可有 IgE 升高與皮膚疹的疾病區分：異位性皮膚炎、Wiskott–Aldrich 症候群、Netherton 症候群、Omenn 症候群、DiGeorge 症候群、IPEX 症候群、ARPC1B（actin-related protein 2/3 complex subunit 1B）缺乏、Loeys–Dietz 症候群、GVHD。
- 異位性皮膚炎與 Wiskott–Aldrich 症候群最容易與 HIES 混淆，因兩者皆有濕疹性皮膚炎與葡萄球菌感染。
- 但冷膿瘡、反覆肺炎、粗糙臉部特徵與骨質稀少的發生有助區分 STAT3-HIES；血小板異常則可辨識 Wiskott–Aldrich 症候群與 ARPC1B 症候群。
- 一系列血清 IgE >2000 IU/ml 的兒科病人中，69%（48/70）為異位性皮膚炎，僅 8%（6/70）為 HIES；IgE 濃度與 HIES 診斷之間無相關性。
- Prolidase 缺乏（PEPD 突變造成的自體隱性疾病）病人亦有 IgE 升高、對化膿性感染易感與濕疹性皮膚炎；另有慢性腿部潰瘍、顏面畸形與智能障礙。
- CGD 與 myeloperoxidase 缺乏病人會發生細菌與念珠菌膿瘡，但典型無明顯升高的 IgE。
- 除 DOCK8 缺乏外，造成病毒疣易感性增加的原發性免疫缺乏症還包括：epidermodysplasia verruciformis、Netherton 症候群、activated phosphoinositide-3-kinase δ 症候群，以及以下的缺乏——serine/threonine kinase 4（STK4）、GATA2、TNF-like weak inducer of apoptosis（TWEAK）、coronin 1A、RhoH GTPase、minichromosome maintenance complex component 4（MCM4，亦有疱疹病毒感染）、capping protein regulator and myosin 1 linker 2（CARMIL2，亦有嚴重傳染性軟疣）。
- 注意：CD4+ 淋巴球低下可為 DOCK8 缺乏與其他易生病毒疣之免疫缺乏症候群的顯著特徵。
治療
- 感染併發症治療：膿瘡切開引流，以及治療性與預防性抗生素給予。
- Interferon-γ 已顯示有助控制感染。
- IVIg 可能改善皮膚炎、預防感染並降低 IgE 濃度。
- Dupilumab 與 omalizumab 治療已報告可改善 HIES 的濕疹性皮膚炎。
圖 60-8：STAT3－高免疫球蛋白 E 症候群。A 此嬰兒前額與頭皮可見數個紅斑性、略帶膿性的「冷」膿瘡。B 一名患病女性隨時間逐漸發展的粗糙臉部特徵；注意明顯的毛囊開口、麵團狀皮膚與寬鼻樑。
圖 60-9：DOCK8 缺乏。A 濕疹性皮膚炎併結節性搔癢症（prurigo nodularis）病灶。B 廣泛的傳染性軟疣。C 臉部眾多融合的病毒疣。