白血球黏附缺乏症（LEUKOCYTE ADHESION DEFICIENCY）
重點特徵（Key features）
一群體染色體隱性遺傳疾病，特徵為白血球黏附於血管內皮並遷移至組織損傷與感染部位的能力下降
齒齦炎與牙周炎
臨床上形似壞疽性膿皮症的壞死性潰瘍
傷口癒合不良；臍帶殘端分離延遲
威脅生命的細菌與黴菌感染
前言（Introduction）
白血球黏附缺乏症（leukocyte adhesion deficiency, LAD）包含三種體染色體隱性遺傳疾病，影響中性球、單核球與淋巴球黏附於血管內皮並遷移至感染與組織損傷部位的能力。
致病機轉（Pathogenesis）
白血球黏附需要一群共用 95-kDa β 次單元（稱為 CD18）的細胞表面整合素（integrins）。此 β 次單元可與不同的 α 鏈連結以形成不同的細胞表面醣蛋白，包括：(1) 淋巴球功能抗原 1（lymphocyte function antigen 1, LFA-1 —— CD18 與 CD11a 配對）；(2) 第三型補體受體（complement receptor type 3；CR3／iC3b 受體／Mac-1 —— CD18 與 CD11b 配對）；以及 (3) p150,95（第四型補體受體 —— CD18 與 CD11c 配對）。這些醣蛋白的主要配體為細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1），其參與皮膚與其他組織中局部發炎的起始與演進（見圖 102.10）。LAD-I 由 ITGB2（編碼 CD18）的突變所致，表現為全部三種醣蛋白的功能異常。此導致白血球對血管內皮的穩固黏附及動員至血管外發炎部位的能力嚴重受損，以及中性球與單核球趨化性與吞噬作用的缺陷。
LAD-II 起因於 SLC35C1（solute carrier family 35 member C1）的突變，該基因編碼 GDP-fucose transporter-1（FUCT1），此轉運蛋白為形成 sialyl-Lewis X 所必需，sialyl-Lewis X 是白血球表面上 selectins 的岩藻糖基化（fucosylated）配體。此造成白血球上的 sialyl-Lewis X 與內皮細胞上 E- 或
P-selectin 交互作用，而使白血球於內皮細胞表面繫留（tethering）與滾動（rolling）的初始步驟出現缺陷。這些接觸為白血球標定至感染與發炎部位所必需。
為了進行穩固黏附並隨後自血流中滲出，循環中的白血球必須就地（in situ）活化整合素，以快速增加其對內皮配體的親和力（affinity）與親和性（avidity）。LAD-III 病人在造血細胞中的整合素活化受損，除了如 LAD-I 中的白血球 β-integrins 之外，還導致白血球 β- 與血小板 β-integrins 受損。它由 fermitin family member 3 基因（FERMT3）的功能喪失型突變所致，該基因編碼 kindlin-3，一種造血細胞中整合素活化的效應者。
臨床特徵（Clinical Features）
LAD 最常見的表現是齒齦炎併牙周炎，常導致牙齒脫落與齒槽骨吸收，並被認為與介白素-17 的過度產生有關。皮膚的輕微損傷可能迅速擴大而形成大型、慢性的潰瘍，可形似「燒盡型（burnt out）」壞疽性膿皮症（圖 60.13）。傷口癒合不良亦造成紙般薄的萎縮性疤痕。臍帶殘端分離延遲的病史是診斷的一項線索。
LAD 病人會發展出反覆的中耳炎、肺炎，以及由化膿性細菌所致的皮膚感染。後者
常表現為蜂窩性組織炎與壞死性膿瘍，且化膿物質產生相對較少，典型位於肛門周圍區域或顏面。威脅生命的細菌、黴菌或（較不常見的）病毒感染亦可能發生。超過四分之三的嚴重 LAD-I 病人（CD18 濃度 <正常值的 1%）於出生後最初 5 年內死亡，而約半數的中度疾病病人（CD18 濃度為正常值的 1%–10%）可存活至 30 歲。
LAD-II 的其他臨床表現包括智能障礙、小頭症、肌張力低下（hypotonia）、身材矮小與顏面畸形。LAD-III 病人常表現出血傾向，以及程度不一的骨硬化症（osteopetrosis）與肝脾腫大。在 LAD-III 的嬰兒與兒童中，曾描述繼發於骨髓化生不良症候群（myelodysplastic syndrome）而具有「藍莓瑪芬（blueberry muffin）」外觀的真皮造血（dermal hematopoiesis）。
病理（Pathology）
LAD 個體有顯著的周邊血液中性球增多（為正常值的 5–20 倍）。雖然皮膚潰瘍在臨床上可能形似壞疽性膿皮症，組織學檢查卻顯示組織中性球相對稀少。流式細胞儀分析顯示 LAD-I 個體的白血球 CD18 表現顯著下降。LAD-II 病人因缺乏 H 血型抗原而具有 Bombay 紅血球血型，而 LAD-III 病人因 β-integrin 活化缺陷而有血小板凝集異常，較少有貧血。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
編碼 Rac2 GTPase 之基因的突變可導致與 LAD 相似的臨床特徵，Rac2 GTPase 在吞噬細胞 NADPH 氧化酶活化以及整合素依賴性黏附與中性球遷移上具有角色；這些特徵包括臍帶殘端分離延遲、傷口癒合不良、中性球增多，以及反覆的直腸周圍膿瘍且無膿液（見表 60.10 與 60.13）。
治療（Treatment）
LAD 病人的軟組織感染需要長期的抗微生物治療，某些情況下需要外科清創。細緻的口腔衛生對於減輕牙周炎的嚴重度十分重要。顆粒球輸注對 LAD-I 與 -III 具有潛在效益，而口服投予 fucose 可能改善 LAD-II 病人的免疫功能。在 LAD-I 中，已有報告指出投予 IVIg 或 ustekinumab 後慢性口腔與皮膚潰瘍得以癒合。造血幹細胞移植代表 LAD 唯一的根治性治療，但其受限於感染併發症與 GVHD。
兩名嚴重 LAD-I 病人在未經前置處理的情況下，接受輸注以編碼 CD18 之反轉錄病毒載體體外矯正的自體造血幹細胞，但循環中的 CD18+ 細胞持續存在時間 <2 個月。然而，犬類 LAD-I 已成功以非清髓性前置處理後輸注經表現 CD18 之泡沫病毒載體（foamy virus vector）體外轉導的自體造血幹細胞加以治療，該載體的基因毒性潛力低於反轉錄病毒載體；此導致 LAD 表型完全逆轉並維持超過 4 年。臨床前研究亦已探討 LAD-I 的慢病毒媒介基因治療，並於小鼠模式中矯正了表型。
圖 60-10：導致免疫球蛋白缺乏與嚴重複合型免疫缺陷（SCID）的分子缺陷
**圖 60.10 導致免疫球蛋白缺乏與嚴重複合型免疫缺陷（severe combined immunodeficiency, SCID）的分子缺陷。*對於生發中心（germinal centers）中的 B 細胞成熟亦屬重要。影響 T 細胞多於 B 細胞。†由 IgM 轉換（switch）為 IgG、IgA 或 IgE。AID，activation-induced cytidine deaminase；APRIL，a proliferation-inducing ligand；BAFF(R)，B cell activating factor (receptor)；BLNK，B cell linker protein（結合 Bruton tyrosine kinase）；CD40L，CD40 ligand；CLP，共同淋巴前驅細胞（common lymphoid precursor）；CR2，complement receptor 2；γc，共同 γ 鏈（common γ chain）；ICOS(L)，活化 T 細胞上的誘導性共刺激分子（inducible costimulator on activated T cells）（配體）；IκB-α，inhibitor of κB-α；IL，介白素（interleukin）；IL-7Rα，IL-7 受體 α 鏈；MHC，主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex）；NEMO，NF-κB essential modulator；NHEJ1，non-homologous end-joining 1（Cernunnos）；NK，自然殺手細胞（natural killer cell）；PC，漿細胞（plasma cell）；TACI，transmembrane activator and CAML interactor；TAP，抗原處理相關轉運蛋白（transporter associated with antigen processing）；UNG，uracil-DNA glycosylase；_ _，雙陰性胸腺細胞（double-negative thymocyte）；++，雙陽性胸腺細胞（double-positive thymocyte）。
圖 60-11：常見變異型免疫缺乏（CVID）病人的持續性肉芽腫性斑塊
圖 60.11 一名常見變異型免疫缺乏（common variable immunodeficiency, CVID）病人的持續性肉芽腫性斑塊。由 Edward Cowen, MD 提供。
圖 60-12：WHIM 症候群兒童廣泛且難治的肛門周圍疣
圖 60.12 一名 WHIM 症候群兒童廣泛、難治的肛門周圍疣。由 Edward Cowen, MD 提供。
圖 60-13：第 I 型白血球黏附缺乏症的慢性潰瘍
圖 60.13 第 I 型白血球黏附缺乏症的慢性潰瘍。這名 7 歲男孩被其姊妹抓傷，導致一個大而開裂的傷口且癒合不良。經許可轉載自 Torrelo A (ed). Schachner and Hansen’s Pediatric Dermatology, 5th edn. London: Mosby, 2023.
表 60-10：影響吞噬細胞 NADPH 氧化酶各成分的基因缺陷
表 60.10 影響吞噬細胞 NADPH 氧化酶各成分的基因缺陷。CGD，慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease）；CYBC1，cytochrome b-245 chaperone 1；Eros，essential for reactive oxygen species；NCF，neutrophil cytosolic factor；RhoGDI，Rho GDP-dissociation inhibitor。
表 60-15：原發性免疫球蛋白缺乏疾病
表 60.15 原發性免疫球蛋白缺乏疾病。