白血球黏著缺乏症（Leukocyte Adhesion Deficiency）
重點一覽
- 一群自體隱性疾病，特徵為白血球黏附血管內皮並遷移至組織損傷與感染部位的能力降低。
- 牙齦炎與牙周炎。
- 臨床類似壞死性膿皮症（pyoderma gangrenosum）的壞死性潰瘍。
- 傷口癒合不良；臍帶殘根分離延遲。
- 威脅生命的細菌與真菌感染。
疾病定義
- LAD 包含三種自體隱性疾病，影響嗜中性球、單核球與淋巴球黏附血管內皮並遷移至感染與組織損傷部位的能力。
致病機轉
LAD-I
- 白血球黏著需要一群共有 95-kDa β 次單元（CD18）的細胞表面 integrins。
- 此 β 次單元可連結不同 α 鏈形成不同細胞表面糖蛋白：
- LFA-1（lymphocyte function antigen 1）＝CD18＋CD11a
- CR3（complement receptor type 3／iC3b receptor／Mac-1）＝CD18＋CD11b
- p150,95（complement receptor type 4）＝CD18＋CD11c
- 這些糖蛋白的主要配體為 ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1），參與皮膚與其他組織局部發炎的啟動與演進。
- LAD-I 由 ITGB2（編碼 CD18）突變造成，三種糖蛋白皆功能異常。
- 導致白血球對血管內皮的堅實黏著與往血管外發炎部位動員嚴重受損，並有嗜中性球與單核球化學趨向及吞噬作用缺陷。
LAD-II
- 由 SLC35C1（solute carrier family 35 member C1）突變造成，該基因編碼 GDP-fucose transporter-1（FUCT1）。
- FUCT1 為形成 sialyl-Lewis X（白血球表面 selectins 的岩藻糖化配體）所必需。
- 造成白血球在內皮細胞表面繫附（tethering）與滾動（rolling）的初始步驟缺陷——此步驟需白血球上 sialyl-Lewis X 與內皮細胞上 E- 或 P-selectin 的交互作用，是導向感染與發炎部位所必需。
LAD-III
- 循環白血球要進行堅實黏著並隨後外滲，必須就地（in situ）活化 integrins 以迅速增加對內皮配體的親和力與親合力。
- LAD-III 病人造血細胞中的 integrin 活化受損，除如 LAD-I 的白血球 β-integrins 外，亦造成白血球與血小板 β-integrins 受損。
- 由 FERMT3（fermitin family member 3）功能喪失突變造成，該基因編碼 kindlin-3——造血細胞中 integrin 活化的效應分子。
臨床特徵
- 最常見表現為牙齦炎併牙周炎，常導致牙齒脫落與齒槽骨吸收；被認為與 interleukin-17 過度生成有關。
- 皮膚輕微損傷可快速擴大形成大而慢性的潰瘍，可類似「燒盡型（burnt out）」壞死性膿皮症。
- 傷口癒合不良亦造成紙般薄的萎縮性疤痕。
- 臍帶殘根分離延遲的病史是診斷線索。
- 病人發展化膿性細菌造成的反覆中耳炎、肺炎與皮膚感染。
- 皮膚感染常表現為蜂窩性組織炎與壞死性膿瘡，但化膿物質相對少，典型位於肛周區或臉部。
- 亦可發生威脅生命的細菌、真菌或（較少）病毒感染。
- 嚴重 LAD-I（CD18 濃度 <正常的 1%）病人超過 3/4 在出生後 5 年內死亡；中度疾病（CD18 為正常的 1%–10%）者約半數存活至 30 歲。
- LAD-II 其他臨床表現：智能障礙、小頭症、肌張力低下、身材矮小、顏面畸形。
- LAD-III 病人常表現出血傾向，以及程度不一的骨硬化症（osteopetrosis）與肝脾腫大。
- LAD-III 嬰兒與兒童曾描述續發於骨髓分化不良症候群的真皮造血現象，呈「藍莓瑪芬（blueberry muffin）」外觀。
檢驗與病理
- 病人有明顯的周邊血嗜中性球增多（正常濃度的 5–20 倍）。
- 皮膚潰瘍臨床上雖可類似壞死性膿皮症，但組織學檢查顯示組織內嗜中性球相對稀少。
- 流式細胞術分析顯示 LAD-I 病人白血球 CD18 表現明顯降低。
- LAD-II 病人因缺乏 H 血型抗原而為 Bombay 紅血球型。
- LAD-III 病人因 β-integrin 活化缺陷而血小板凝集異常，較少有貧血。
鑑別診斷
- 編碼 Rac2 GTPase 的基因突變（Rac2 參與吞噬細胞 NADPH oxidase 活化以及 integrin 依賴性黏著與嗜中性球遷移），可造成類似 LAD 的臨床特徵：臍帶殘根分離延遲、傷口癒合不良、嗜中性球增多、反覆肛門周圍膿瘡且無膿。
治療
- 軟組織感染需長期抗微生物治療，某些情況需手術清創。
- 細緻的口腔衛生對降低牙周炎嚴重度很重要。
- 顆粒性白血球輸注對 LAD-I 與 -III 有潛在效益。
- 口服 fucose 可能改善 LAD-II 病人的免疫功能。
- LAD-I 中已報告給予 IVIg 或 ustekinumab 後慢性口腔與皮膚潰瘍癒合。
- 造血幹細胞移植是唯一根治性治療，但受感染併發症與 GVHD 限制。
基因治療
- 兩名嚴重 LAD-I 病人未經前置處理即輸注以表現 CD18 之反轉錄病毒載體 ex vivo 矯正的自體造血幹細胞，但循環 CD18+ 細胞持續 <2 個月。
- 犬類 LAD-I 已成功以非清髓性前置處理後輸注 ex vivo 經表現 CD18 之 foamy virus 載體轉導的自體造血幹細胞治療（foamy virus 載體的基因毒性潛力低於反轉錄病毒載體）；LAD 表現型完全逆轉並維持超過 4 年。
- 臨床前研究亦探討 LAD-I 的 lentiviral 介導基因治療，在小鼠模式中矯正表現型。
圖 60-13：第 I 型白血球黏著缺乏症的慢性潰瘍。此 7 歲男孩被姊妹抓傷，形成大而開裂的傷口且癒合不良。