Gardner syndrome（家族性腺瘤性息肉症的變異型）（GARDNER SYNDROME [VARIANT OF FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS]）
同義詞：家族性結腸息肉症（Familial polyposis of the colon）
重點特徵（Key features）
體染色體顯性疾病，為家族性腺瘤性息肉症（familial adenomatous polyposis, FAP）的變異型，具有顯著的腸道外表現
具有 FAP 特徵性的腸道息肉與腺癌，並合併表皮樣囊腫、纖維瘤、硬纖維瘤（desmoid tumors）與骨瘤
視網膜色素上皮錯構瘤是一項早期徵象
由 APC（adenomatous polyposis coli）基因的突變所引起
緒論（Introduction）
Gardner syndrome 的主要特徵為癌前性腸道息肉症、表皮樣囊腫、骨瘤，以及皮膚與其他部位的硬纖維瘤或纖維性腫瘤。它被視為家族性腺瘤性息肉症症候群（FAP）中具有顯著腸道外侵犯的表現型變異型。
歷史（History）
1951 年，Gardner 描述了一個大家族，其中結腸息肉與癌症與骨瘤及「表面腫瘤」相關聯。此具有顯著腸道外表現的 FAP 表現型至今仍冠以 Gardner 之名。
流行病學（Epidemiology）
FAP 的盛行率估計為每 7000 至每 30 000 名活產中有 1 例。它以體染色體顯性性狀遺傳，腸胃道表現的外顯率高，但腸道外表現的表現度不一，男女受影響的機會相等。
致病機轉（Pathogenesis）
FAP（包括 Gardner syndrome）由 adenomatous polyposis coli（APC）腫瘤抑制基因的異型合子生殖系突變所引起。APC 編碼一種下調 Wnt/β-catenin 訊息傳遞路徑的蛋白，該路徑在細胞增殖、分化與黏附中具有重要功能（見圖 55.6）。在 APC 遠端部位帶有突變的病人，更可能出現腸道外表現（尤其是硬纖維瘤）。
臨床特徵（Clinical Features）
皮膚與軟組織表現（Cutaneous and soft tissue manifestations）
皮膚病灶出現於兒童期與青春期，常先於息肉症的發生。皮膚表皮樣囊腫影響約 50% 的 FAP 病人，且常為多發性。這些囊腫典型上在青春期前開始出現，好發於臉部、頭皮與四肢。多發性家族性毛母質瘤（pilomatricomas）亦曾被報告為 Gardner syndrome 的一種表現。
Gardner 相關纖維瘤可發生於皮膚、皮下組織、腸繫膜或腹膜後。這些纖維瘤典型上在人生最初二十年出現，好發於背部（尤其是脊柱旁區域），並可作為硬纖維瘤的前驅病灶。脂肪瘤、平滑肌瘤、毛髮上皮瘤與神經纖維瘤則較少被觀察到。
硬纖維瘤（亦稱為 desmoid fibromatosis）是無包膜、不轉移但局部侵襲性的腫瘤，一般而言罕見，但影響 10%–30% 的 FAP 病人。這些病灶源自肌肉腱膜構造，可自發發生或發生於手術部位。在 APC 病人中，硬纖維瘤最常在結腸切除術後於腹壁內或腹腔內發展，後一部位會經由阻塞小腸和／或輸尿管而造成更大的病態。亦可發生侵犯肩帶、胸壁或腹股溝區域的腹腔外病灶。雖然在細胞學上為良性，硬纖維瘤仍是 FAP 潛在的死亡原因之一，例如因壓迫維生器官所致。
其他腸道外表現（Other extraintestinal manifestations）
視網膜色素上皮錯構瘤（retinal pigment epithelial hamartomas, RPEH）見於約 75%–80% 的 FAP 病人。這些病灶可能於出生時即存在，作為此疾病早期且特異的徵象（圖 63.5）。雖然常被稱為先天性視網膜色素上皮肥厚（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE），但 FAP 相關的色素性視網膜病灶具有不規則的邊界與隨機的雙側分布，可與偶發性多灶性 CHRPE 區分。
骨瘤發生於約 65%–80% 的 FAP 病人，好發於額骨、下頜骨與上頜骨，但亦可發生於顱骨的其他骨骼與長骨。骨瘤在年僅 8 歲的孩童中即可見到，它們並不疼痛，可長大到臨床上明顯可見，或僅能由放射線學檢查偵測到。其他骨骼病灶包括外生骨疣（exostoses）、內生骨疣（endostoses）與長骨皮質增厚。牙齒異常在約 30% 的 FAP 病人中可見，包括多生齒、齒瘤（odontomas）、阻生齒與先天性缺牙。
FAP 病人有發展出其他腫瘤的較高風險，包括甲狀腺乳突癌（特別是女性）、肝母細胞瘤（通常影響 <3 歲的兒童）、胰臟與膽道癌、鼻部血管纖維瘤、腎上腺腺瘤（或偶爾為癌），以及肉瘤（例如纖維肉瘤、骨肉瘤）。在帶有異型合子 APC 突變的病人身上，腦部腫瘤（最常為髓母細胞瘤 medulloblastomas）與腺瘤性息肉症的併存，歷史上被稱為 Turcot syndrome type 2。後者與體質性錯配修復缺乏症候群（constitutional mismatch repair deficiency syndrome，先前稱為 Turcot syndrome type 1）不同；後者因錯配修復基因的雙對偶基因突變所致，於兒童期以腦部腫瘤（主要為膠質母細胞瘤 glioblastomas）、結腸息肉症、血液惡性腫瘤與多發性咖啡牛奶斑表現（見下文與表 61.3）。
腸胃道表現（Gastrointestinal manifestations）
在成人中，FAP 的診斷常在病人因腺瘤性息肉續發腸胃道出血就診時做出。其他發現可包括貧血、腹痛、腹瀉或便秘，以及體重減輕。癌前性腺瘤性息肉最常發生於結直腸，但在超過半數的病人中亦可見於小腸與胃。息肉典型上直徑 <1 cm，且在 10 歲之前罕見。到 20 歲時，50% 的 FAP 病人已有可見的息肉。若無手術介入，結直腸癌無可避免；它通常在 40 歲前發生，並在約 5% 的受影響個體中於青春期早期出現。小腸（尤其是十二指腸）的癌症亦可發生。
病理學（Pathology）
組織學上，腸道息肉顯示黏膜的腺瘤性增生。FAP 病人的皮膚囊腫通常呈現與一般表皮樣囊腫相同的顯微變化，其內襯為含有顆粒層的角化上皮。亦曾注意到毛母質瘤樣的變化，具有特徵性的嗜鹼性細胞與影細胞（shadow cells）族群。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
雖然表皮樣囊腫是常見的偶發性發現，但兒童期發病的多發性病灶應促使我們詳盡詢問家族史，並評估 Gardner syndrome 的其他表現（例如 RPEH、骨瘤）。值得注意的是，MUTYH 鹼基切除修復基因的突變可導致一種體染色體隱性型式的結直腸腺瘤性息肉症，受影響個體中曾描述有骨瘤、RPEH、硬纖維瘤、毛母質瘤與皮脂腺腫瘤（見下文）。
處置（Management）
FAP 的診斷是藉由在具多發性結直腸腺瘤性息肉（成人結腸切除術前 ≥100 個且無經確認罹患 FAP 的親屬）的個體中，辨識出 APC 的致病性變異而確立。基因諮詢至關重要，且應對家族成員評估此疾病的腸道與腸道外徵象。
由於結直腸癌的發生無可避免，當息肉形成變得明顯時建議進行預防性結腸切除術，通常在 15 至 25 歲之間執行。起初，FAP 兒童應自 10–12 歲開始，每 1–2 年以乙狀結腸鏡或大腸鏡監測。一旦偵測到息肉，病人應每年接受大腸鏡檢查直至完成結腸切除術。建議自 20–25 歲開始每 6 個月至 4 年（視息肉負荷而定）進行上消化道內視鏡檢查，並仔細檢視法特氏壺腹（ampulla of Vater）。每年的理學檢查應包括評估神經學缺損與其他腸道外表現，包括自青少年後期開始觸診腹部（尋找硬纖維瘤）與甲狀腺。若有硬纖維瘤家族史，應考慮自結腸切除術後 1–3 年開始進行腹部 CT 或 MRI，之後每 5–10 年一次。由於肝母細胞瘤風險增加，部分專家建議在生命最初 5 年間每 3–6 個月進行腹部超音波與血清 α-fetoprotein 測定。
有症狀的表皮樣囊腫可手術切除。硬纖維瘤亦以手術切除治療，惟復發率傾向偏高。術前腹部 MRI 可顯示腫瘤的起源與侵犯範圍。若廣泛手術切除失敗，可嘗試放射治療、荷爾蒙療法（例如 tamoxifen、raloxifene）、化學治療，或上述之組合。FAP 的骨瘤可能適合或不適合手術介入。影響前列腺素代謝的藥物，例如非類固醇抗發炎藥（NSAIDs），可能降低結直腸癌與硬纖維瘤的風險。
圖 63-5：Gardner syndrome 的視網膜色素上皮錯構瘤。由 L. Tychsen, MD 提供。
Fig. 63.5 Retinal pigment epithelial hamartomas in Gardner syndrome.Courtesy L. Tychsen, MD.