Gardner 症候群（家族性腺瘤性息肉症的變異型）(Gardner Syndrome, Variant of Familial Adenomatous Polyposis)
- 同義詞：familial polyposis of the colon。
重點特徵
- 體染色體顯性疾病，為家族性腺瘤性息肉症 (familial adenomatous polyposis, FAP) 的變異型，腸道外表現顯著。
- 兼具 FAP 的腸道息肉與腺癌，加上表皮囊腫 (epidermoid cysts)、纖維瘤、硬纖維瘤 (desmoid tumors)、骨瘤 (osteomas)。
- 視網膜色素上皮錯構瘤是早期徵候。
- 由 APC (adenomatous polyposis coli) 基因突變引起。
疾病定義
- 主要特徵：癌前期腸道息肉症、表皮囊腫、骨瘤，以及皮膚與其他部位的硬纖維瘤或纖維性腫瘤。
- 被視為 FAP 症候群中腸道外侵犯顯著的表現型變異。
歷史
- 1951 年 Gardner 描述一大家族，其大腸息肉與癌症伴骨瘤與「表面腫瘤」；此腸道外表現顯著的 FAP 表現型延用其名。
流行病學
- FAP 盛行率估計 1/7000 至 1/30 000 活產。
- 體染色體顯性遺傳，胃腸道表現穿透率高但腸道外表現的表現度不一；男女機率相同。
致病機轉
- FAP（含 Gardner 症候群）由 APC 腫瘤抑制基因的異合子生殖細胞突變引起。
- APC 編碼的蛋白下調 Wnt/β-catenin 訊息路徑，該路徑在細胞增生、分化與黏附有重要功能。
- 腸道外表現（尤其硬纖維瘤）在 APC 遠端部分有突變的病人較易發生。
臨床表現
皮膚與軟組織
- 皮膚病灶在兒童與青少年期出現，常早於息肉症發生。
- 皮膚表皮囊腫：影響約 50% FAP 病人，常多發；典型在青春期前開始出現，好發顏面、頭皮與四肢。
- 亦有多發家族性毛母質瘤 (pilomatricomas) 作為 Gardner 症候群表現的報告。
- Gardner 相關纖維瘤：可出現於皮膚、皮下組織、腸繫膜或腹膜後；典型在前二十年發生，好發背部（尤其脊椎旁），可為硬纖維瘤的前驅。
- 較少見：脂肪瘤、平滑肌瘤、毛髮上皮瘤、神經纖維瘤。
- 硬纖維瘤 (desmoid fibromatosis)：無囊膜、不轉移但局部侵襲性的腫瘤；一般罕見，但影響 10%–30% FAP 病人。
- 源自肌肉筋膜結構，可自發或在手術部位發生。
- 帶 APC 突變者最常在大腸切除後於腹壁或腹腔內發生；腹腔內位置因阻塞小腸和／或輸尿管而造成較高病態。
- 腹腔外病灶可影響肩帶、胸壁或腹股溝區。
- 雖細胞學上良性，硬纖維瘤仍是 FAP 潛在死因（如壓迫重要器官）。
其他腸道外表現
- 視網膜色素上皮錯構瘤 (retinal pigment epithelial hamartomas, RPEH)：見於約 75%–80% FAP 病人；可出生時即有，是本病早期且特異的徵候。
- 雖常被稱為視網膜色素上皮先天性增厚 (congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE)，但 FAP 相關的色素性視網膜病灶邊界不規則、雙側隨機分布，可與偶發性多發 CHRPE 區別。
- 骨瘤：約 65%–80% FAP 病人；好發額骨、下顎骨、上顎骨，亦可見於其他顱骨與長骨。
- 最早可在 8 歲兒童見到；無痛，可長大到臨床明顯，或僅能由影像檢查偵測。
- 其他骨骼病灶：外生骨突 (exostoses)、內生骨突 (endostoses)、長骨骨皮質增厚。
- 牙齒異常：約 30% FAP 病人；含多生牙、齒瘤 (odontomas)、未萌發牙、先天缺牙。
- 其他腫瘤風險增加：甲狀腺乳突癌（尤其女性）、肝母細胞瘤 (hepatoblastoma，通常影響 <3 歲兒童)、胰臟與膽道癌、鼻部血管纖維瘤、腎上腺腺瘤（偶為癌）、肉瘤（纖維肉瘤、骨肉瘤）。
- 異合子 APC 突變病人的腦瘤（多為髓母細胞瘤 medulloblastoma）併腺瘤性息肉症，歷史上稱 Turcot syndrome type 2。
- 需與體質性錯配修復缺陷症候群（舊稱 Turcot syndrome type 1）區分：後者因錯配修復基因雙 allele 突變，在兒童期表現腦瘤（主要為膠質母細胞瘤）、大腸息肉症、血液惡性腫瘤與多發咖啡牛奶斑。
胃腸道表現
- 成人常在因腺瘤性息肉造成胃腸道出血而就診時診斷 FAP。
- 其他表現：貧血、腹痛、腹瀉或便祕、體重下降。
- 癌前期腺瘤性息肉最常在大腸與直腸，但超過半數病人也見於小腸與胃。
- 息肉典型直徑 <1 cm，10 歲前罕見；20 歲時 50% FAP 病人已有可見息肉。
- 未經手術介入，大腸直腸癌不可避免：通常在 40 歲前發生，約 5% 病人在青少年早期即發生。
- 小腸（尤其十二指腸）癌亦可發生。
病理
- 腸道息肉：黏膜腺瘤性增生。
- FAP 病人的皮膚囊腫通常與一般表皮囊腫顯微變化相同，襯以含顆粒層的角化上皮。
- 亦有毛母質瘤樣變化，帶特徵性嗜鹼性細胞與影子細胞 (shadow cell) 族群。
鑑別診斷
- 表皮囊腫本身是常見的偶發表現，但兒童期發病的多發病灶應促使詳細家族史詢問與評估其他 Gardner 症候群表現（如 RPEH、骨瘤）。
- MUTYH base excision repair 基因突變可造成體染色體隱性型的大腸直腸腺瘤性息肉症，受影響者亦有骨瘤、RPEH、硬纖維瘤、毛母質瘤與皮脂腺新生物的描述。
治療與追蹤
- 診斷確立：在有多發大腸直腸腺瘤性息肉者（成人大腸切除前 ≥100 顆，且無確診 FAP 的親屬）找到 APC 致病變異。
- 遺傳諮詢是必須的；家族成員應接受腸道與腸道外徵候評估。
- 因大腸直腸癌不可避免，息肉形成明顯時建議預防性大腸切除，通常在 15–25 歲間施行。
- 兒童初期監測：從 10–12 歲開始每 1–2 年做乙狀結腸鏡或大腸鏡；一旦偵測到息肉，應每年做大腸鏡直到大腸切除。
- 從 20–25 歲開始每 6 個月至 4 年（依息肉負擔）做食道胃十二指腸鏡，並仔細檢視 Vater 氏壺腹。
- 每年理學檢查應評估神經學缺損與其他腸道外表現，青少年後期起包含腹部（找硬纖維瘤）與甲狀腺觸診。
- 若有硬纖維瘤家族史，可考慮大腸切除後 1–3 年開始做腹部 CT 或 MRI，之後每 5–10 年一次。
- 因肝母細胞瘤風險增加，部分專家建議生命前 5 年每 3–6 個月做腹部超音波與血清 α-fetoprotein 測定。
- 有症狀的表皮囊腫可手術切除。
- 硬纖維瘤亦以手術切除治療，但復發率高；術前腹部 MRI 可顯示腫瘤起源與侵犯範圍。
- 廣泛手術切除失敗時，可嘗試放射治療、荷爾蒙治療（如 tamoxifen、raloxifene）、化學治療或其組合。
- FAP 的骨瘤是否適合手術介入視情況而定。
- 影響前列腺素代謝的藥物如非類固醇抗發炎藥 (NSAIDs) 可能降低大腸直腸癌與硬纖維瘤的風險。
圖 63-5：Gardner 症候群的視網膜色素上皮錯構瘤。