Muir–Torre syndrome（Lynch syndrome 的變異型）（MUIR–TORRE SYNDROME [VARIANT OF LYNCH SYNDROME]）
同義詞：皮膚皮脂腺腫瘤與角化棘皮瘤，合併腸胃道與其他癌症（Cutaneous sebaceous neoplasms and keratoacanthomas, with gastrointestinal and other carcinomas）
重點特徵（Key features）
一種體染色體顯性疾病，最常與結腸腺癌相關聯，其次為泌尿生殖道癌症
皮膚表現為皮脂腺腫瘤與角化棘皮瘤（keratoacanthomas）
由 DNA 錯配修復基因的突變所引起（MSH2>>
MLH1>MSH6, PMS2）
緒論（Introduction）
Muir–Torre syndrome（MTS）是一種不常見的體染色體顯性遺傳性皮膚病，其特徵為皮脂腺腫瘤（腺瘤、皮脂腺瘤 sebaceoma 或癌；見第 111 章）與內臟惡性腫瘤。它被視為 Lynch syndrome 的一種變異型，後者亦稱為遺傳性非息肉症結直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC）症候群。
歷史（History）
Muir 於 1967 年、Torre 於 1968 年分別獨立報告了這個以他們姓氏命名的症候群。他們的兩名病人在數個器官有惡性腫瘤，並且具有類似角化棘皮瘤的病灶或多發性皮脂腺來源的腫瘤。
流行病學（Epidemiology）
MTS 的男女比為 3 : 2，受影響個體出現皮膚表現的平均年齡為 55 歲。Lynch syndrome 在一般族群中的盛行率估計約為 350 人中 1 人。在一項針對 Lynch syndrome 病人的研究中，在經確認具有生殖系錯配修復基因突變者中，MTS 見於 28%（14/50）的家族與 9%（14/152）的個體。
致病機轉（Pathogenesis）
MTS 由數個 DNA 錯配修復（mismatch repair, MMR）基因之一的異型合子生殖系突變所引起，包括 MSH2（占 MTS 病例的 90%）、MLH1，以及罕見的 MSH6 或 PMS2。MMR 蛋白負責偵測與修復 DNA 複製錯誤。在 MTS 病人中，受影響基因另一個對偶基因的體細胞去活化（異型合子性喪失）導致微衛星不穩定性（microsatellite instability），即基因體中重複性「微衛星」序列長度變異性的增加，以及導致腫瘤形成的突變。
臨床特徵（Clinical Features）
皮脂腺腫瘤可出現於內臟惡性腫瘤診斷之前（約 30%）、同時（約 10%）或之後（約 60%）。皮膚腫瘤有時在內臟惡性腫瘤發生前或後數十年才出現。一般而言，皮脂腺腫瘤好發於頭頸部區域（圖 63.6），而偶發性皮脂腺癌則傾向於影響
由 Dan Ring, MD 提供。
眼周區域。然而，在 MTS 病人中，這些腫瘤可發生於其他部位（軀幹 > 四肢）。皮脂腺腺瘤是最常見的腫瘤型別，表現為緩慢生長的黃色至粉紅色丘疹或結節，數目從一個到數百個不等。角化棘皮瘤是快速出現的角化性膚色至紅斑性丘疹或結節，見於約 25% 的 MTS 病人，且通常呈現皮脂腺分化。唇紅部與口腔黏膜（尤其是前庭部）的 Fordyce granules（「游離的」皮脂腺）在 MTS 病人中較一般族群更常見且更明顯。
Lynch syndrome 中最常觀察到的惡性腫瘤為結直腸癌（帶有 MSH2 或 MLH1 突變的病人中約 50%–60%）與泌尿生殖道癌（例如子宮內膜〔女性的 15%–50%〕、卵巢〔女性的 10%–35%〕、泌尿道；以 MSH2 突變者風險最高）。Lynch syndrome 的結直腸癌最常侵犯近端結腸，中位發生年齡為 45 歲，比其在一般族群中的典型發生年齡早約十年。Lynch syndrome 病人亦有較高風險發生小腸、胃、胰臟、肝膽系統、中樞神經系統，或許還有乳房的腫瘤；血液惡性腫瘤與肉瘤亦曾被報告。
診斷（Diagnosis）
MTS 的診斷傳統上基於至少一個皮脂腺腫瘤（或具皮脂腺分化的角化棘皮瘤）與一個內臟惡性腫瘤的存在，且無其他已知的易感因子。在沒有皮脂腺腫瘤的情況下，診斷可在具有多發性角化棘皮瘤、多發性內臟惡性腫瘤與 MTS 家族史的病人中做出。在具皮脂腺腫瘤的病人中，暗示 MTS 可能性較高或較低的發現摘要於表 63.5。檢測錯配修復基因突變有助於確認診斷，並促進受影響家族成員的辨識與監測。
病理學（Pathology）
作為 MTS 一部分而出現的皮膚腫瘤可分為兩大類：皮脂腺腫瘤與角化棘皮瘤。可能出現皮脂腺腺瘤（以成熟皮脂細胞為主）、皮脂腺瘤（sebaceomas，呈垂直走向並以基底樣皮脂母細胞為主）、所謂的皮脂腺上皮瘤（sebaceous epitheliomas，一個定義不一致、用於各種具皮脂母細胞分化病灶的名詞），以及皮脂腺癌（見第 111 章）。一種可能為此症候群所特有、具皮脂腺分化的角化棘皮瘤被稱為 sebo(kerato)acanthoma；它具有角化棘皮瘤的結構，但含有分化良好的皮脂腺小葉（圖 63.7）。此外，囊性皮脂腺腫瘤（界線清楚、位置深部、具囊性生長模式的皮脂腺病灶）發生於部分 MTS 病人，是此症候群存在的強力線索。
針對 MSH2、MSH6、MLH1 與 PMS2 的免疫組織化學（IHC）染色，可作為 MTS 相關腫瘤有價值的篩檢工具，這些腫瘤常顯示一種或多種此類錯配修復蛋白表現的缺失（見表 63.5）。然而，異常的 IHC 染色並非 MTS 的診斷依據，因為它有時亦見於偶發性皮脂腺
界線清楚的基底樣腫瘤，含有豐富的分泌物質，周圍環繞由受壓迫纖維組織構成的假包膜。注意其皮脂腺分化（插圖）。由 Luis Requena, MD 提供。
腫瘤，尤其是在免疫功能低下的病人中；反之，帶有錯配修復基因突變之病人的病灶，其 IHC 染色亦可能罕見地呈現正常（見第 111 章）。以 PCR 為基礎的檢測亦可用於在 MTS 相關腫瘤的組織中顯示微衛星不穩定性（MSI）。對於這些蛋白的病灶 IHC 染色異常、有 MSI 證據，或臨床上高度懷疑 MTS 的病人，應考慮進行生殖系
錯配修復基因突變的確認性檢測。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
皮脂腺增生在一般族群中是常見的發現，而皮脂腺腺瘤與癌也可發生於沒有 MTS 的病人身上。皮脂腺腺瘤與癌以及結直腸癌，亦曾在因 MUTYH 鹼基切除修復基因突變所致的體染色體隱性結直腸腺瘤性息肉症病人中被描述。此疾病可解釋部分符合 MTS 傳統準則、具皮脂腺腫瘤與內臟惡性腫瘤，但其腫瘤未呈現微衛星不穩定性的病人。有些作者將無錯配修復功能失常所致微衛星不穩定性證據的病人稱為 MTS type 2。MUTYH 相關息肉症的其他表現包括其他惡性腫瘤（例如小腸、卵巢、膀胱），以及與 Gardner syndrome 重疊的表現，例如骨瘤、RPEH、硬纖維瘤與毛母質瘤。
多發性角化棘皮瘤可作為孤立的表現出現（即無內臟惡性腫瘤），尤其是在 Ferguson–Smith 型（多發性自癒型）或 Grzybowski 型（全身性爆發型）角化棘皮瘤的病人中。然而，這些病人仍應接受評估以排除 MTS 的可能性。
治療（Treatment）
具有內臟惡性腫瘤的病人需要適當的腫瘤科轉介與處置。高風險個體的監測建議概述於表 63.6。長期 aspirin 治療可能降低 Lynch syndrome 病人的結直腸癌風險。
良性皮脂腺腫瘤的治療選項包括刮除術、切除與冷凍手術。皮脂腺癌具有轉移潛能，需要廣泛局部切除或 Mohs 顯微手術，後者建議用於顏面病灶。口服類視色素（retinoids）合併或不合併 interferon-α，可能有助於預防新的皮脂腺腫瘤。
圖 63-6：Muir–Torre syndrome 併多發性皮脂腺腫瘤。
Fig. 63.6 Muir–Torre syndrome with multiple sebaceous neoplasms.
圖 63-7：一名 Muir–Torre syndrome 病人的 seboacanthoma。
Fig. 63.7 Seboacanthoma in a patient with Muir–Torre syndrome.
表 63-5：Muir–Torre syndrome（MTS）的風險評估。依 [ ] 內適用數字加總所得的臨床分數 ≥2 時，對預測錯配修復基因生殖系突變的敏感度接近百分之百，特異度約 80%。MSI，微衛星不穩定性。
Table 63.5 Risk assessment for Muir–Torre syndrome (MTS). A clinical score of ≥2 based on the sum of the applicable numbers in [ ] has a sensitivity of nearly 100% and a specificity of ~80% for predicting a germline mutation in a mismatch repair gene. MSI, microsatellite instability.
表 63-6：Lynch syndrome（包括 Muir–Torre syndrome）病人的監測指引。大腸鏡檢查（粗體字）是這些指引中唯一的強烈建議。對於有胰臟癌家族史的病人，可考慮自 50 歲（或比家族中最早診斷年齡再早 10 歲）開始，以內視鏡超音波和／或磁振造影／磁振膽胰管造影進行篩檢。目前不建議進行超出一般族群建議範圍的常規乳房篩檢。依據 National Comprehensive Cancer Network 指引（http://nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf）以及 Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum 2014;57:1025–48。
Table 63.6 Surveillance guidelines for patients with Lynch syndrome, including Muir–Torre syndrome. Colonoscopy (in bold) is the only strong recommendation in these guidelines. For patients with a family history of pancreatic cancer, screening can be considered beginning at age 50 years (or 10 years younger than the earliest diagnosis in the family) with endoscopic ultrasound and/or magnetic resonance imaging/magnetic resonance cholangiopancreatography. Routine breast screening beyond that advised for the general population is not currently recommended. Based on the National Comprehensive Cancer Network guidelines (http://nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf) and Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi- Society Task Force on Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum 2014;57:1025–48.