Muir–Torre 症候群（Lynch 症候群的變異型）(Muir–Torre Syndrome, Variant of Lynch Syndrome)
- 同義詞：皮膚皮脂腺新生物與角棘皮瘤，併胃腸道與其他癌症。
重點特徵
- 體染色體顯性疾病，最常伴大腸腺癌，其次為泌尿生殖道癌。
- 皮膚表現為皮脂腺新生物 (sebaceous neoplasms) 與角棘皮瘤 (keratoacanthomas)。
- 由 DNA 錯配修復基因突變引起（MSH2 >> MLH1 > MSH6、PMS2）。
疾病定義
- Muir–Torre syndrome (MTS) 是不常見的體染色體顯性遺傳性皮膚病，特徵為皮脂腺新生物（腺瘤 adenoma、皮脂腺瘤 sebaceoma 或癌）與內臟惡性腫瘤。
- 被視為 Lynch syndrome（又稱遺傳性非息肉症大腸直腸癌 hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC）的變異型。
歷史
- Muir 於 1967 年、Torre 於 1968 年各自獨立報告此症候群。兩人的病人皆有多器官惡性腫瘤，加上角棘皮瘤樣病灶或多發皮脂腺來源腫瘤。
流行病學
- MTS 男:女為 3:2；受影響者出現皮膚表現的平均年齡為 55 歲。
- Lynch syndrome 在一般族群的盛行率估計約 1/350。
- 一項 Lynch syndrome 研究中，確認帶生殖細胞錯配修復基因突變者，MTS 見於 28% (14/50) 的家族與 9% (14/152) 的個體。
致病機轉
- 由數個 DNA 錯配修復 (mismatch repair, MMR) 基因之一的異合子生殖細胞突變引起：MSH2（占 MTS 病例 90%）、MLH1，罕見 MSH6 或 PMS2。
- MMR 蛋白負責偵測與修復 DNA 複製錯誤。
- 病人受影響基因的另一 allele 發生體細胞失活（雜合性缺失）→ 微衛星不穩定 (microsatellite instability，基因體內重複「微衛星」序列長度變異度增加)，以及導致腫瘤形成的突變。
臨床表現
- 皮脂腺腫瘤可出現在內臟惡性腫瘤診斷之前（約 30%）、同時（約 10%）或之後（約 60%），有時相差數十年。
- 一般而言皮脂腺腫瘤好發頭頸部；偶發性皮脂腺癌傾向影響眼周。
- 但 MTS 病人的這些新生物可出現在其他位置（軀幹 > 四肢）。
- 皮脂腺腺瘤是最常見的腫瘤型別：緩慢生長的黃至粉紅色小結節或結節，數量從一顆到數百顆。
- 角棘皮瘤：快速出現的角化性膚色至紅色小結節或結節；見於約 25% MTS 病人，通常呈皮脂腺分化。
- Fordyce 顆粒（唇紅與口腔黏膜——尤其口腔前庭——的「游離」皮脂腺）在 MTS 病人比一般族群更常見且更明顯。
- Lynch syndrome 最常見的惡性腫瘤：
- 大腸直腸癌（帶 MSH2 或 MLH1 突變者約 50%–60%）
- 泌尿生殖道癌：子宮內膜（女性 15%–50%）、卵巢（女性 10%–35%）、泌尿道；MSH2 突變風險最高
- Lynch syndrome 的大腸直腸癌最常侵犯近端大腸，中位發生年齡 45 歲，比一般族群早約十年。
- 病人另有小腸、胃、胰、肝膽系統、CNS，或許乳房的新生物風險增加；亦有血液惡性腫瘤與肉瘤報告。
診斷
- 傳統診斷基於：至少一個皮脂腺腫瘤（或帶皮脂腺分化的角棘皮瘤）加上一個內臟惡性腫瘤，且無其他已知易感因素。
- 無皮脂腺腫瘤時，若病人有多發角棘皮瘤、多發內臟惡性腫瘤與 MTS 家族史，也可診斷。
- 錯配修復基因突變檢測有助確診，並促成受影響家族成員的辨識與監測。
病理
- MTS 的皮膚腫瘤分兩大類：皮脂腺新生物與角棘皮瘤。
- 皮脂腺新生物可為皮脂腺腺瘤（以成熟皮脂細胞為主）、皮脂腺瘤 sebaceoma（垂直走向、以基底細胞樣 seboblastic 細胞為主）、所謂 sebaceous epithelioma（定義不一致的名詞，用於各種帶 seboblastic 分化的病灶）與皮脂腺癌。
- Sebo(kerato)acanthoma：一種帶皮脂腺分化的角棘皮瘤，可能為本症候群特有；具角棘皮瘤的結構但含分化良好的皮脂腺葉。
- 囊性皮脂腺腫瘤 (cystic sebaceous tumors)：界線清楚、位置深、呈囊性生長型態的皮脂腺病灶；見於部分 MTS 病人，是本症候群存在的強力線索。
- 免疫組織化學 (IHC) 染色（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）是 MTS 相關腫瘤有價值的篩檢工具，這些腫瘤常缺少一或多個錯配修復蛋白的表現。
- 但 IHC 染色異常不足以診斷 MTS——偶見於偶發性皮脂腺新生物，尤其免疫低下病人；反之，帶錯配修復基因突變病人的病灶 IHC 染色也可能罕見地正常。
- PCR 為基礎的檢測可證實 MTS 相關新生物組織中的微衛星不穩定 (MSI)。
- 若病灶 IHC 染色異常、有 MSI 證據，或臨床高度懷疑 MTS，應考慮做生殖細胞錯配修復基因突變的確認檢測。
鑑別診斷
- 皮脂腺增生在一般族群常見；無 MTS 者也可有皮脂腺腺瘤與皮脂腺癌。
- MUTYH base excision repair 基因突變造成的體染色體隱性大腸直腸腺瘤性息肉症病人，亦有皮脂腺腺瘤、皮脂腺癌與大腸直腸癌的描述。
- 此疾病可解釋部分符合傳統 MTS 標準、但腫瘤無微衛星不穩定的病人。
- 有作者將無錯配修復失能造成的微衛星不穩定證據者稱為 MTS type 2。
- MUTYH 相關息肉症的其他表現：其他惡性腫瘤（小腸、卵巢、膀胱）與與 Gardner 症候群重疊的表現如骨瘤、RPEH、硬纖維瘤、毛母質瘤。
- 多發角棘皮瘤可為孤立表現（無內臟惡性腫瘤），尤其 Ferguson–Smith 型（多發自癒型）或 Grzybowski 型（泛發爆發型）；但這些病人仍應評估以排除 MTS。
治療與追蹤
- 有內臟惡性腫瘤者需適當的腫瘤科轉介與處置。
- 長期 aspirin 治療可能降低 Lynch syndrome 病人的大腸直腸癌風險。
- 良性皮脂腺腫瘤治療選項：刮除、切除、冷凍手術。
- 皮脂腺癌有轉移潛能，需廣泛局部切除或 Mohs 顯微手術（顏面病灶建議後者）。
- 口服 retinoids 併用或不併用 interferon-α 可能有助預防新的皮脂腺新生物。
圖 63-6：Muir–Torre 症候群併多發皮脂腺新生物。
表 63-6：Lynch 症候群（含 Muir–Torre 症候群）病人的監測指引。大腸鏡（粗體）是指引中唯一的強烈建議。