Fabry disease（法布瑞氏症）（FABRY DISEASE）
同義詞：Anderson–Fabry disease
重點特徵（Key features）
因 α-galactosidase A 缺乏所致的 X 染色體連鎖疾病
特徵性的黏膜皮膚表現為多發性血管角化瘤（angiokeratomas）
其他特徵包括四肢疼痛與感覺異常、少汗，以及腎臟與冠狀動脈功能不全
Fabry disease 是一種 X 染色體連鎖的溶小體貯積疾病，源自 GLA（編碼 α-galactosidase A [α-Gal A] 酵素）的致病性變異所導致的醣鞘脂質（glycosphingolipid）代謝缺陷。它是一種泛族群性疾病，可經由新生兒篩檢在約每 7000 名男性新生兒中辨識出 1 例，包括典型的嚴重型疾病（與極少殘餘 α-Gal A 活性有關）以及臨床侵犯較輕微的晚發型表現型（心臟 > 腎臟）。女性異型合子者亦可能受影響，臨床表現不一且常較晚發病。臨床表現源自 globotriaosylceramide 及其去醯基型式 globotriaosylsphingosine 在多種細胞型別中的堆積，包括血管內皮細胞、心肌細胞、腎足細胞（podocytes）與神經細胞。此導致如細胞凋亡、發炎、氧化壓力、缺血、壞死與纖維化等後遺症。
Fabry disease 的臨床表現範圍廣泛且進展程度不一，從典型表現型的嚴重多器官功能失常，到極輕微的症狀皆有。典型 Fabry disease 於兒童期或青春期在男孩身上表現，其主要臨床特徵為肢端疼痛（陣發性或慢性）、肢端感覺異常、少汗與血管角化瘤（圖 63.9）。特徵性的渦紋狀角膜混濁（「cornea verticillata」）在約 75% 的男性半合子與女性異型合子者身上，於兒童期或青春期即可見到，但罕具臨床意義。亦可觀察到後囊下水晶體混濁與迂曲的視網膜或結膜血管。然而，較輕微、發病延遲的 Fabry disease 型式，其早期表現常相當細微或缺如。
隨著年齡增長，進行性腎功能不全會發展出來，在未接受治療的典型疾病男性中，典型上在人生第四或第五個十年即導致需要透析或移植。心臟後遺症如肥厚性心肌病變、心律不整、心肌纖維化、瓣膜異常與冠狀動脈功能不全，在大多數典型疾病男性中於中年前發生，並且是 Fabry disease 男性與女性最常見的早發死亡原因。其他器官系統的表現可包括暫時性腦缺血發作與中風；腹痛、腹瀉與嘔吐（尤其在兒童）；阻塞性肺病；關節疼痛與骨質缺乏；以及聽力喪失。Fabry disease 男性身上已被注意到的特徵性面部特徵包括眼周飽滿、濃眉、鼻樑寬闊、嘴唇厚、下頜前突與耳垂突出。雖然女性異型合子者的併發症通常較典型疾病男性發生於較晚的年齡，但仍有部分女性確實會出現早期症狀，隨後進行性地出現器官侵犯。
血管角化瘤是 Fabry disease 最早的徵象之一，典型上於兒童期或青春期開始出現。它們發生於大多數男性病人以及約 30% 的女性異型合子者。血管角化瘤表現為點狀、暗紅色至藍黑色的斑點或丘疹（圖 63.10）。這些病灶按壓時不會退色，並可能在增大時變得略帶角化。Fabry disease 的血管角化瘤稱為 angiokeratoma corporis diffusum，傾向於集中在肚臍與膝蓋之間，但可發生於任何皮膚部位（見圖 63.10）；亦可見口腔與結膜的病灶。較少見的血管表現包括好發於臉部、嘴唇與口腔黏膜的線狀微血管擴張；類似雷諾現象（Raynaud phenomenon）的陣發性肢端血管痙攣（典型上伴隨疼痛與感覺異常）；以及周邊水腫與淋巴水腫。少汗是 Fabry disease 早期且幾乎恆定的特徵，可導致對熱不耐受。體毛減少亦曾被描述。
組織學上，血管角化瘤由真皮最上層擴張的微血管所構成，部分被延長的表皮突（rete ridges）所包圍（見第 114 章）；較舊的病灶可見過度角化。在皮膚中，可見內皮細胞、周細胞（pericytes）、小動脈平滑肌與立毛肌中脂質貯積的證據。此可藉由如 Sudan black B 之類的脂質染色偵測，或以過碘酸希夫（periodic acid Schiff, PAS）染色凸顯。亦可在汗腺上皮（見第 39 章）與神經周圍細胞中觀察到脂質堆積。超微結構檢查顯示上述所有細胞型別中具特徵性的細胞質內含物。
Fabry disease 的診斷可藉由顯示血漿、白血球、濾紙上的乾血斑，或產前檢查所取得之羊水細胞或絨毛膜絨毛培養中 α-gal A 活性的缺乏來確立。然而，多達三分之一的女性異型合子者其酵素活性在正常範圍內。GLA 的分子分析在以下方面可能有幫助：(1) 判定女性的疾病狀態；(2) 經由基因型－表現型相關性預測男性病人的疾病嚴重度；以及 (3) 促進產前／著床前診斷以及高風險家族成員的檢測。血漿或尿中 globotriaosylsphingosine（lyso-Gb3）濃度升高與疾病嚴重度相關，可在基因檢測辨識出意義未明之 GLA 變異的個體中確認診斷。雖然 angiokeratoma corporis diffusum 最常與 Fabry disease 相關聯，但如表 63.7 所述，它亦可見於數種其他的溶小體貯積疾病。陰囊與外陰的血管角化瘤在年長成人中亦常見（見第 114 章）。
以重組 agalsidase-α 或 β 進行的酵素替代療法（enzyme-replacement therapy, ERT）已可取得（後者已獲 FDA 核准），以每兩週一次靜脈輸注給予。累積的資料指出它能有效阻止疾病進展，尤其是在病程早期即開始使用時。現行指引建議在所有有症狀的病人中考慮 ERT，並在帶有與典型疾病相關之 GLA 致病性變異的無症狀男孩中，於 7–10 歲時考慮 ERT。有些作者建議對 ≥7 歲的無症狀女孩進行 X 染色體去活化（X-chromosome inactivation, XCI）分析，並在 XCI 模式偏斜、偏向表現與典型疾病相關之 GLA 致病性變異者中考慮 ERT。亦建議對無症狀男孩與女孩分別在 5 歲與 12–15 歲前進行器官侵犯的基準點評估。對照研究發現，以 migalastat（一種可穩定特定突變型 α-galactosidase 的口服藥理伴護蛋白 pharmacologic chaperone）治療，在帶有適合突變的 Fabry disease 病人中，可減少腎臟醣鞘脂質堆積、左心室肥厚與腸胃道症狀。其他介入措施包括以 gabapentin 或 carbamazepine 治療神經病變性疼痛，以及以血管收縮素轉化酶抑制劑減少蛋白尿。
*圖 63-9：Fabry disease 與岩藻醣苷貯積症（fucosidosis）的臨床特徵。傳統上，尿沉渣的偏光顯微鏡檢查顯示具雙折射性的脂質小球（「馬爾他十字 Maltese crosses」），曾被用作 Fabry disease 的標記。*在 Fabry disease 中亦為水晶體性。*在 Fabry disease 中較輕微。§偶爾可在岩藻醣苷貯積症中觀察到。Fabry disease 的血管角化瘤，由 Luis Requena, MD 提供；馬爾他十字的顯微照片，由 Robert J. Desnick, MD PhD 提供。
**Fig. 63.9 Clinical features of Fabry disease and fucosidosis. Traditionally, polarizing microscopy of urinary sediment revealing birefringent lipid globules (“Maltese crosses”) was utilized as a marker of Fabry disease. *Also lenticular in Fabry disease. Milder in Fabry disease. §Occasionally observed in fucosidosis. Angiokeratomas of Fabry disease, courtesy Luis Requena, MD; photomicrograph of Maltese crosses, courtesy Robert J. Desnick, MD PhD.
圖 63-10：Fabry disease 的血管角化瘤。多發性暗紅色至紅棕色斑點與丘疹，位於：(A) 陰莖（在一般族群中為血管角化瘤不常見的部位）以及陰囊；(B) 下軀幹；以及 (C, D) 範圍更廣的「泳褲狀」分布。A,B，由 Paula Luna, MD 提供；C,D，由 Edward Cowen, MD 提供。
Fig. 63.10 Angiokeratomas of Fabry disease. Multiple dark red to red–brown macules and papules located: (A) on the penis, an uncommon site for angiokeratomas in the general population, as well as on the scrotum; (B) on the lower trunk; and (C, D) in a more extensive “bathing trunk” distribution. A,B, Courtesy Paula Luna, MD; C,D, Courtesy Edward Cowen, MD.
表 63-7：與 angiokeratoma corporis diffusum 相關的遺傳性代謝疾病。AR，體染色體隱性；ID，智能障礙；X-L，X 染色體連鎖（女性異型合子者表現不一）。
Table 63.7 Inherited metabolic disorders associated with angiokeratoma corporis diffusum. AR, autosomal recessive; ID, intellectual disability; X-L, X-linked (variable manifestations in female heterozygotes).