Fabry 病 (Fabry Disease)
- 同義詞：Anderson–Fabry disease。
重點特徵
- X 性聯疾病，源自 α-galactosidase A 缺乏。
- 特徵性皮膚黏膜表現：多發血管角質瘤 (angiokeratomas)。
- 其他表現：四肢疼痛與感覺異常、少汗、腎與冠狀動脈功能不足。
疾病定義與機轉
- X 性聯溶小體儲積症；因 GLA（編碼 α-galactosidase A, α-Gal A）致病變異造成鞘糖脂 (glycosphingolipid) 代謝缺陷。
- 泛種族疾病，新生兒篩檢中約 1/7000 男性新生兒可被辨識，包含典型重症（殘餘 α-Gal A 活性極低）與臨床較輕的晚發表現型（心臟 > 腎）。
- 女性異合子亦可受影響，臨床表現不一且常較晚發生。
- 臨床表現源自 globotriaosylceramide 及其去醯基形式 globotriaosylsphingosine 堆積於多種細胞：血管內皮細胞、心肌細胞、腎足細胞 (podocytes)、神經細胞。
- 後續造成細胞凋亡、發炎、氧化壓力、缺血、壞死與纖維化。
臨床表現
- 臨床譜系廣、進展速度不一，從典型表現型的嚴重多器官失能到僅有極少症狀。
- 典型 Fabry 病在男孩兒童期或青少年期發病，主要臨床特徵：肢端疼痛（陣發或慢性）、肢端感覺異常、少汗、血管角質瘤。
- 特徵性漩渦狀角膜混濁 (「cornea verticillata」)：約 75% 男性半合子與女性異合子在兒童或青少年期即可見，但少有臨床意義。
- 亦可見後方水晶體混濁、視網膜或結膜血管迂曲。
- 較輕、延遲發病的型式常早期表現細微或缺乏。
- 腎：隨年齡出現進展性腎功能不足；未治療的典型病男性通常在第 4 或第 5 個十年需洗腎或移植。
- 心臟：多數典型病男性在中年前出現心臟後果——肥厚性心肌病、心律不整、心肌纖維化、瓣膜異常、冠狀動脈不足；心臟是男女病人早期死亡的最常見原因。
- 其他器官系統：暫時性腦缺血與腦中風；腹痛、腹瀉、嘔吐（尤其兒童）；阻塞性肺病；關節痛與骨質疏鬆；聽力喪失。
- 男性病人可有特徵性顏面特徵：眼周飽滿、濃眉、鼻樑寬、唇厚、下顎前突 (prognathism)、耳垂突出。
- 女性異合子的併發症通常比典型病男性晚，但部分女性確會早期出現症狀並隨後器官漸進受累。
皮膚表現
- 血管角質瘤是最早的徵候之一，典型在兒童期或青少年期開始出現。
- 多數男性病人與約 30% 女性異合子會發生。
- 表現為點狀深紅至藍黑色斑或小結節；壓之不褪色，變大時可略呈角化。
- 本病的血管角質瘤稱 angiokeratoma corporis diffusum，傾向集中在肚臍與膝之間，但可發生於任何體表；亦見口腔與結膜病灶。
- 較少見的血管表現：好發顏面、唇與口腔黏膜的線狀微血管擴張；類似 Raynaud 現象的陣發性肢端血管收縮（典型伴疼痛與感覺異常）；周邊水腫與淋巴水腫。
- 少汗是早期且幾乎恆定的表現，可造成耐熱性差。亦有體毛減少的描述。
病理
- 血管角質瘤：真皮最上層擴張的毛細血管，部分被延長的表皮腳 (rete ridges) 包圍；較舊病灶可見過度角化。
- 皮膚中內皮細胞、周邊細胞 (pericytes)、小動脈平滑肌與立毛肌可見脂質儲積證據。
- 可用脂質染色如 Sudan black B 偵測，或以 periodic acid Schiff (PAS) 染色突顯。
- 汗腺上皮與神經束膜細胞亦可見脂質堆積。
- 超微結構檢查在上述所有細胞型別顯示特徵性的細胞質包涵體。
診斷
- 可由血漿、白血球、濾紙乾血點，或產前檢查取得的羊水細胞／絨毛培養中證實 α-Gal A 活性不足而確立診斷。
- 但高達 1/3 女性異合子的酵素活性落在正常範圍。
- GLA 分子分析有助於：(1) 判定女性的疾病狀態；(2) 以基因型—表現型相關性預測男性病人的嚴重度；(3) 促成產前／胚胎植入前診斷與高風險家族成員檢測。
- 血漿或尿液 globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) 濃度升高與疾病嚴重度相關，可在基因檢測發現意義未明的 GLA 變異時協助確診。
- Angiokeratoma corporis diffusum 雖最常見於 Fabry 病，亦可見於數種其他溶小體儲積症。
- 陰囊與外陰血管角質瘤在年長成人也常見。
治療
- 酵素替代治療 (enzyme-replacement therapy, ERT)：重組 agalsidase-α 或 -β（後者已獲 FDA 核准），每兩週靜脈輸注一次。
- 累積資料顯示 ERT 能阻止疾病進展，尤其在病程早期開始時。
- 現行指引建議：所有有症狀病人皆考慮 ERT；帶與典型病相關 GLA 致病變異的無症狀男孩在 7–10 歲考慮 ERT。
- 部分作者建議對 ≥7 歲無症狀女孩做 X 染色體去活化 (XCI) 分析，若 XCI 型態偏向表現與典型病相關的 GLA 致病變異，則考慮 ERT。
- 建議無症狀男孩在 5 歲、女孩在 12–15 歲前做器官侵犯的基線評估。
- Migalastat：口服藥理性伴護蛋白 (pharmacologic chaperone)，可穩定特定突變形式的 α-galactosidase。對照研究顯示在帶合適突變的病人可減少腎鞘糖脂堆積、左心室肥厚與胃腸道症狀。
- 其他介入：gabapentin 或 carbamazepine 治療神經性疼痛；angiotensin-converting enzyme inhibitors 減少蛋白尿。
圖 63-10：Fabry 病的血管角質瘤——多發深紅至紅棕色斑與小結節，位於 (A) 陰莖（一般族群血管角質瘤的少見部位）與陰囊；(B) 下軀幹；(C, D) 較廣泛的「泳褲狀」分布。
表 63-7：與 angiokeratoma corporis diffusum 相關的遺傳性代謝疾病。