Werner syndrome（成人早老症）（WERNER SYNDROME）
同義詞：成人早老症（Progeria of the adult）
重點特徵（Key features）
發生於每 100 萬名新生兒中 1 例，在日本發生率較高
因 WRN（RECQL2）突變所致的體染色體隱性疾病，該基因編碼一種 DNA 解旋酶（helicase）
早發老化，於人生第二個十年出現白髮、白內障、骨質疏鬆、糖尿病與動脈粥狀硬化
其他特徵包括硬皮症樣變化、骨性突起處的角化症與潰瘍、身材矮小，以及血管與軟組織鈣化
面容與早老症（progeria）病人相似，具有緊縮的外觀與小頜畸形
腦膜瘤、肉瘤，以及（特別是在
日本病人中）甲狀腺癌與黑色素瘤的風險增加
緒論（Introduction）
Werner syndrome 是一種加速老化的遺傳疾病，於人生第二個十年發病。此罕見的早老症候群在日本某些族群中發生率較高。雖然它常被稱為成人早老症，Werner syndrome 仍具有某些通常與老化無關的獨特臨床表現，例如性腺功能低下、喉部萎縮，以及遠端肢體的骨硬化。WRN（RECQL2）潛在突變的發現，使得對 Werner syndrome 分子層面的研究成為可能。
歷史（History）
1904 年，Otto Werner 描述了一個家族，其中兩兄弟與兩姊妹年齡介於 36 至 40 歲之間，呈現早發老化的臨床特徵。1934 年，Oppenheimer 與 Kugel 報告了兩個類似的病例，並確立了 Werner syndrome 這個以人名命名的名稱。
流行病學（Epidemiology）
Werner syndrome 是一種罕見的體染色體隱性疾病，整體發生率為每 100 萬名新生兒中 1 例。然而，它在日本的發生率較高，由於近親聯姻率高，在某些社群中可能接近 3500 分之 1。正是對數個日本大家族的研究，帶來了此疾病致病基因的辨識。Werner syndrome 已在所有種族中被報告，並平等地影響兩性。
致病機轉（Pathogenesis）
Werner syndrome 由 WRN（RECQL2）的突變所引起，該基因編碼 Escherichia coli RecQ DNA 解旋酶的同源蛋白。迄今辨識出的幾乎所有突變都預測會產生截短的蛋白，且超過半數的日本病人為某一特定剪接位突變的同型合子。
Werner 蛋白（WRN）同時具有核酸外切酶與解旋酶活性，並在最佳化 DNA 修復（特別是經由鹼基切除）以及抑制非法重組（illegitimate recombination）方面扮演角色。因此，WRN 活性的喪失導致基因體不穩定。複製能力下降且突變數目增加的衰老細胞的累積，被認為導致了早發老化的臨床表現與惡性腫瘤風險的增加。異染色質穩定性的降低亦被認為在 Werner syndrome 的加速細胞衰老以及生理性老化中扮演角色。WRN 功能的喪失可能在正常族群中隨年齡而發生。
一部分病人罹患「非典型 Werner syndrome」，且 WRN 中並無致病性變化。相反地，他們在 LMNA 中帶有異型合子錯義突變（見 HGPS 一節），這些突變影響七肽重複區（heptad repeat region），並被預測會干擾蛋白質－蛋白質交互作用。相較於帶有 WRN 突變的病人，非典型 Werner syndrome 的病人傾向於發病較早且年齡相關表現較嚴重。因此，非典型 Werner syndrome 或許更適合被分類為 HGPS 的晚發型式。
臨床特徵（Clinical Features）
在大多數受影響個體中，生長進展正常直至第二個十年之初，此時身材矮小與四肢細瘦變得明顯。毛髮灰白可能最早出現於兒童期，但特徵性地在青春期晚期或二十歲出頭時發展出來，常伴隨毛髮稀疏。雖然 Werner syndrome 的其他表現典型上在人生第二與第三個十年變得明顯，但診斷常延遲至第四或第五個十年。
典型病人身材矮小，平均身高 5 ft（1.5 m），四肢細長但軀幹肥胖。手足小，臉部瘦削並具緊縮外觀、雙眼突出、鼻呈鳥喙狀、口周放射狀溝紋、嘴唇緊繃、牙齒突出，以及小頜畸形（圖 63.14）。聲音高亢而粗啞。
皮膚變化包括萎縮（表皮、真皮與皮下）、脫屑、斑駁狀色素沉著，以及令人聯想到硬皮症的緊繃感。這些表現在臉部、前臂、手部、腿部與足部最為顯著。指甲可能失養、發育不全或缺如，蹠部過度角化則相當常見。厚實的角化症
發展於受壓點，例如手指、腳趾、腳踝、手肘，偶爾也在耳部。因意外或蓄意外傷而移除這些角化病灶，會留下疼痛且進行性的潰瘍。由於與周邊血管疾病相關的缺血，潰瘍可能對治療有抗性且易受感染。失養性軟組織鈣化與骨髓炎亦可能使慢性潰瘍複雜化。
Werner syndrome 中反映加速老化的其他特徵性表現包括雙側白內障、第 2 型糖尿病、高血脂、全身性動脈粥狀硬化、骨質疏鬆，以及較少見的高血壓。通常與老化無關的其他特徵包括性腺功能低下、喉部萎縮與四肢骨硬化。受影響個體有較高風險發生腦膜瘤、軟組織肉瘤與骨肉瘤。日本病人另有較高風險罹患甲狀腺濾泡癌與黑色素瘤，尤其位於肢端與黏膜部位。
平均壽命約 54 歲，死亡通常與心血管及腦血管疾病有關。有些作者推測，異型合子帶因者的惡性腫瘤與心肌梗塞發生率可能高於一般族群。
病理學與實驗室發現（Pathology and Laboratory Findings）
表皮呈過度角化與萎縮，基底層有局部黑色素增多。附屬器數目減少且萎縮，真皮則有纖維化與程度不一的玻璃樣化。脂肪亦萎縮，並常被玻璃樣化的結締組織所取代。血管可能顯示糖尿病血管病變典型的變化。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
當辨識出特徵性的皮膚表現、早發白髮、「鳥樣」面容、身材矮小與雙側白內障時，通常即可做出臨床診斷。更詳細的臨床診斷準則可於 https://dlmp.uw.edu/research-center/werner/diagnostic-criteria 取得；若臨床特徵不具結論性，可利用基因檢測確認診斷。與由 POLD1（編碼 DNA polymerase δ）突變所引起的 mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features, and lipodystrophy（MDPL）syndrome 有相當大的重疊（見表 63.9）；此聚合酶在 DNA 複製與修復期間與 Werner 解旋酶交互作用。然而，MDPL 的區別在於常有聽力受損、無白內障，且無惡性腫瘤易感性。除表 63.9 所概述的其他早老症候群之外，Werner syndrome 尚須與運動失調－微血管擴張症（見第 60 章）、prolidase 缺乏症（其特徵為面部畸形、微血管擴張、頑固性腿部潰瘍與早發白髮），以及與蹠部角皮症和硬皮症樣皮膚變化相關的疾病（例如 Huriez syndrome；見第 58 章）區分。
治療（Treatment）
應提供遺傳諮詢，並可對受影響的家族提供產前診斷。皮膚潰瘍可能對治療有抗性，應積極且及早治療，包括植皮；嚴重頑固的病變可能導致下肢截肢。病例報告指出 etidronate 可改善疼痛的軟組織鈣化。以適當飲食與適當藥物（例如 thiazolidinediones、metformin、dipeptidyl peptidase 4 抑制劑〔「gliptins」〕、降血脂藥）處置糖尿病與高血脂，有助於減少包括動脈粥狀硬化在內的併發症。在 Werner syndrome 的小鼠模式中，補充維生素 C 被發現可逆轉年齡相關的代謝異常並延長壽命，暗示維生素 C 可能對 Werner syndrome 病人有益。其他正在研究中的潛在治療包括 mTOR 抑制劑與 CRISPR/Cas9 媒介的基因校正。
圖 63-14：Werner syndrome。特徵性表現包括鳥喙狀鼻、緊繃的皮膚、明顯的靜脈，以及小頜畸形。由 Ronald P. Rapini, MD 提供。
Fig. 63.14 Werner syndrome. Characteristic features include a beaked nose, taut skin, prominent veins, and micrognathia. Courtesy Ronald P. Rapini, MD.
表 63-9：早老症候群與遺傳性皮膚異色症。具有皮膚異色症特徵的疾病以陰影標示。遺傳性纖維化皮膚異色症合併肌腱攣縮、肌病變與肺纖維化，源自 FAM111B 的異型合子突變。具早老特徵的鬆弛皮膚症與 Ehlers–Danlos syndrome 變異型於第 97 章討論，運動失調－微血管擴張症則於第 60 章涵蓋。其他罕見的早老疾病包括 Wiedemann–Rautenstrauch（新生兒早老）、Hallermann–Streiff、Lenz–Majewski、Fontaine progeroid、Marbach–Rustad progeroid、Ruijs–Aalfs，以及 SHORT（short stature, hyperextensibility, hernia, ocular depression, Reiger anomaly [角膜與虹膜發育異常], and teething delay）等症候群（www.ncbi.nlm.nih.gov/omim）。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；ANAPC1，anaphase promoting complex subunit 1；BANF1，barrier-to-autointegration factor 1；FERMT1，fermitin family homolog 1；MDPL，mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features, and lipodystrophy；PDGFRB，platelet-derived growth factor receptor β 基因；POLD1，DNA polymerase δ 1；PPK，掌蹠角皮症；SCC，鱗狀細胞癌；USB1，U6 snRNA biogenesis 1。
Table 63.9 Progeroid syndromes and inherited poikilodermas. Disorders featuring poikiloderma are shaded. Hereditary fibrosing poikiloderma with tendon contractures, myopathy, and pulmonary fibrosis results from heterozygous mutations in FAM111B. Variants of cutis laxa and Ehlers–Danlos syndrome with progeroid features are discussed in Chapter 97 and ataxia–telangiectasia is covered in Chapter 60. Other rare progeroid conditions include Wiedemann–Rautenstrauch (neonatal progeroid), Hallermann–Streiff, Lenz–Majewski, Fontaine progeroid, Marbach–Rustad progeroid, Ruijs–Aalfs, and SHORT (short stature, hyperextensibility, hernia, ocular depression, Reiger anomaly [dysgenesis of cornea and iris], and teething delay) syndromes (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; ANAPC1, anaphase promoting complex subunit 1; BANF1, barrier-to-autointegration factor 1; FERMT1, fermitin family homolog 1; MDPL, mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features, and lipodystrophy; PDGFRB, platelet-derived growth factor receptor β gene; POLD1, DNA polymerase δ 1; PPK, palmoplantar keratoderma; SCC, squamous cell carcinoma; USB1, U6 snRNA biogenesis 1.