Werner 症候群 (Werner Syndrome)
- 同義詞：成人早老症 (progeria of the adult)。
重點特徵
- 發生率 1/100 萬新生兒，日本較高。
- 體染色體隱性，源自 WRN (RECQL2) 突變，該基因編碼一個 DNA helicase。
- 早老：第二個十年即出現白髮 (canities)、白內障、骨質疏鬆、糖尿病、動脈硬化。
- 其他表現：硬皮症樣變化、骨突處的角化與潰瘍、身材矮小、血管與軟組織鈣化。
- 顏面與早老症病人相似：緊縮外觀與下顎小。
- 腦膜瘤、肉瘤，以及（特別在日本病人）甲狀腺癌與黑色素瘤風險增加。
疾病定義
- 第二個十年開始的加速老化遺傳疾病。
- 雖常稱為成人早老症，本病有些臨床表現並非正常老化所見：性腺功能低下 (hypogonadism)、喉萎縮 (laryngeal atrophy)、肢體遠端骨硬化 (osteosclerosis)。
歷史
- 1904 年 Otto Werner 描述一家族中 36–40 歲的兩兄弟與兩姊妹顯現早老臨床特徵。
- 1934 年 Oppenheimer 與 Kugel 報告兩例類似病例，確立 Werner syndrome 之名。
流行病學
- 罕見體染色體隱性疾病，整體發生率 1/100 萬新生兒。
- 日本發生率較高，某些社區因近親聯姻率高可接近 1/3500。研究數個大型日本家族促成致病基因的鑑定。
- 各種族皆有報告，兩性機率相同。
致病機轉
- 由 WRN (RECQL2) 突變引起；該基因編碼大腸桿菌 RecQ DNA helicase 的同源蛋白。
- 迄今發現的突變幾乎都預測會產生截斷蛋白；超過半數日本病人為特定 splice-site 突變的同型合子。
- Werner 蛋白 (WRN) 兼有核酸外切酶與 helicase 活性，作用於優化 DNA 修復（尤其 base excision）與抑制非法重組。
- 因此 WRN 活性喪失造成基因體不穩定。
- 老化細胞累積、複製能力下降、突變數增加，被認為導致早老臨床表現與惡性腫瘤風險上升。
- 異染色質穩定性下降亦被認為參與本病與生理性老化的加速細胞老化。
- 正常族群中 WRN 功能可能隨年齡而喪失。
- 「非典型 Werner syndrome」：部分病人無 WRN 致病變異，而是有影響 heptad repeat 區的 LMNA 異合子 missense 突變，推測干擾蛋白—蛋白交互作用。
- 與 WRN 突變病人相比，非典型者傾向較早發病、年齡相關表現較嚴重。
- 因此非典型 Werner syndrome 或許更適合歸類為晚發型 HGPS。
臨床表現
- 多數病人生長進展正常至第二個十年初期，此時身材矮小與四肢細瘦變得明顯。
- 頭髮變灰可能在兒童期先出現，但特徵性在青春期後期或二十歲初期出現，常伴頭髮稀疏。
- 其他表現典型在第二與第三個十年顯現，但診斷常延遲至第四或第五個十年。
- 典型病人身材矮小（平均身高 5 ft / 1.5 m）、四肢細長但中央性肥胖。
- 手足小；顏面瘦、呈緊縮外觀、眼球突出、鼻呈鳥喙狀、口周放射狀溝紋、唇緊、牙齒突出、下顎小。聲音高音而粗糙。
- 皮膚變化：萎縮（表皮、真皮與皮下）、鱗屑、斑駁的色素增加，以及類似硬皮症的緊繃感。
- 這些表現在顏面、前臂、手、腿與足最顯著。
- 指甲可變形、發育不全或缺失；足底過度角化常見。
- 手指、腳趾、踝、肘，偶及耳等壓力點上發生厚角化。
- 這些角化被意外或刻意外傷移除後會留下疼痛且進展的潰瘍。
- 潰瘍可能對治療頑抗且易感染，因周邊血管疾病造成缺血。
- 慢性潰瘍亦可併發變性軟組織鈣化與骨髓炎。
- 其他反映加速老化的特徵：雙側白內障、第 2 型糖尿病、高血脂、泛發性動脈硬化、骨質疏鬆，較少見高血壓。
- 非老化相關的其他表現：性腺功能低下、喉萎縮、肢體骨硬化。
- 腫瘤風險增加：腦膜瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤；日本病人另有甲狀腺濾泡癌與黑色素瘤（尤其肢端與黏膜位置）風險增加。
- 平均壽命約 54 歲，死亡通常與心血管及腦血管疾病相關。
- 有作者推測異合子帶因者的惡性腫瘤與心肌梗塞發生率可能高於一般族群。
病理與檢驗
- 表皮過度角化且萎縮，基底層局部黑色素增加。
- 附屬器數目減少且萎縮；真皮纖維化並不等程度玻璃樣化。
- 脂肪亦萎縮，常被玻璃樣化結締組織取代。
- 血管可顯示典型糖尿病血管病變的變化。
鑑別診斷
- 辨識特徵性皮膚表現、早發白髮、「鳥狀」顏面、身材矮小與雙側白內障後，通常可做臨床診斷；臨床特徵不明確時可用基因檢測確認。
- 與 MDPL 症候群（mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features, and lipodystrophy，由 POLD1 突變引起，編碼 DNA polymerase δ）有相當重疊；該 polymerase 在 DNA 複製與修復時與 Werner helicase 交互作用。
- 但 MDPL 以常見的聽力損害、無白內障、無惡性腫瘤傾向來區分。
- 除其他早老症候群外，尚需與 ataxia–telangiectasia、prolidase deficiency（顏面畸形、微血管擴張、頑抗性腿部潰瘍、早發白髮），以及伴足底角皮症與硬皮症樣皮膚變化的疾病如 Huriez syndrome 區分。
治療
- 應提供遺傳諮詢；受影響家族可提供產前診斷。
- 皮膚潰瘍可能對治療頑抗，應及早積極治療，包括皮膚移植；嚴重頑抗病例可能導致下肢截肢。
- 個案報告指出 etidronate 可改善疼痛的軟組織鈣化。
- 以適當飲食與藥物（thiazolidinediones、metformin、dipeptidyl peptidase 4 抑制劑「gliptins」、降血脂藥）處理糖尿病與高血脂，有助減少併發症包括動脈硬化。
- 維生素 C 補充在 Werner syndrome 小鼠模型中逆轉年齡相關代謝異常並延長壽命，提示維生素 C 可能對病人有益。
- 研究中的其他潛在治療：mTOR 抑制劑與 CRISPR/Cas9 介導的基因矯正。
圖 63-14：Werner 症候群——特徵包括鳥喙狀鼻、皮膚緊繃、血管明顯與下顎小。