外胚層發育不良（ECTODERMAL DYSPLASIAS）
Encarna Guillén-Navarro, Teresa Martínez-Menchón and Virginia P. Sybert
重點特徵（Key features）
這些遺傳疾病共享的核心特徵是至少兩種主要外胚層衍生構造 — 毛髮、牙齒、指甲與汗腺 — 的異常
其他外胚層構造（例如黏液腺與皮脂腺）以及非外胚層衍生的構造亦可能受影響
不同型式的外胚層發育不良依外胚層異常的型別、伴隨的非外胚層異常、遺傳模式，以及潛在的遺傳缺陷加以區分
Ectodysplasin、WNT 與 p63 訊息傳遞路徑已被認為與外胚層發育不良的致病機轉有關
某些局限於單一外胚層構造
（例如毛髮、指甲）的遺傳性異常，其遺傳基礎與外胚層發育不良相關，例如因異型合子 WNT10A 突變所致的少牙症，相對於因同一基因雙對偶基因突變所致的外胚層發育不良症候群
外胚層發育不良長久以來被認定為一群影響外胚層附屬器的獨特遺傳疾病。對受影響個體的早期描述由 Danz 於 1792 年、Wedderburn 於 1838 年，以及 Darwin 於 1875 年提出。「遺傳性外胚層發育不良（hereditary ectodermal dysplasia）」一詞隨後由 Weech 於 1929 年引入。外胚層發育不良的特徵為兩種或以上主要外胚層構造 — 毛髮、牙齒、指甲與汗腺 — 的異常；其他外胚層構造，例如皮脂腺與黏液腺，亦可能受影響。
多年來已有多種外胚層發育不良的分類架構被提出，包括 Pinheiro 與 Freire-Maia 的描述性臨床分類、Priolo 與 Lagana 的臨床－遺傳模型，以及 Lamartine 的功能性分類。過去二十年間，許多外胚層發育不良的分子基礎已被闡明，帶來對外胚層構造誘導與發育所涉及之細胞訊息傳遞過程，以及其與中胚層構造交互作用的更佳理解。2008、2012 與 2017 年曾舉行國際會議，目的在於發展一套整合臨床、遺傳與功能／路徑基礎資料的外胚層發育不良分類系統，且該系統應具有足夠彈性以納入新的發現。目前的外胚層發育不良分類系統認定約 100 種疾病，其中外胚層構造的缺陷構成主要臨床特徵133,133a。被歸類於其他遺傳性皮膚病群組的疾病（例如魚鱗癬、角皮症、皮膚脆弱性疾病），以及具有主要非外胚層表現的複雜症候群，並未納入此分類中。
表 63.12 p63 相關外胚層發育不良症候群。TP63 突變亦見於一部分體染色體顯性（AD）非症候群性裂手／裂足畸形（split-hand/foot malformation, SHFM）與孤立性唇顎裂。ADULT，acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth；AEC，ankyloblepharon–ectodermal defects–cleft lip/palate；EEC，ectrodactyly–ectodermal dysplasia–clefting；GER，胃食道逆流；GU，泌尿生殖；SAM，sterile alpha motif。
表 63.11、63.12 與 63.13 摘要了具已知分子基礎之特選外胚層發育不良的重要臨床與遺傳特徵。數種典型的外胚層發育不良於本章詳細討論。於其他章節討論的外胚層發育不良包括：Goltz syndrome（第 62 章）；
oculodentodigital dysplasia 以及 Basan、Johanson–Blizzard、scalp–ear–nipple 與 ulnar–mammary syndromes（第 64 章）；Naegeli–Franceschetti–Jadassohn syndrome 與 dermatopathia pigmentosa reticularis（第 67 章）；以及 Coffin–Siris 與 Zimmermann–Laband syndromes（第 70 章）。
表 63-11：典型的外胚層發育不良。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；ED，外胚層發育不良；EDAR，ectodysplasin A receptor；EDARADD，EDAR-associated death domain；GJB6，gap junction β6；IKBKG，inhibitor of NF-κB kinase regulatory subunit γ；XL，X 染色體連鎖。
Table 63.11 Classic ectodermal dysplasias. AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; ED, ectodermal dysplasia; EDAR, ectodysplasin A receptor; EDARADD, EDAR-associated death domain; GJB6, gap junction β6; IKBKG, inhibitor of NF-κB kinase regulatory subunit γ; XL, X-linked.
表 63-13：其他具皮膚表現與已知分子基礎的特選外胚層發育不良（EDs）。因 GRHL2（grainyhead-like 2）雙對偶基因致病性變異所致的 ED－身材矮小症候群，其特徵為甲失養、少牙併琺瑯質發育不全、邊緣性掌蹠角皮症、手足背側角化症，以及口腔色素沉著。SOFT syndrome — short stature, onychodysplasia, facial dysmorphism, and hypotrichosis — 由 POC1A 的致病性變異所引起。其他被認為與 ED 有關的基因包括 KREMEN1（kringle-containing transmembrane protein 1；AR，毛髮／牙齒）、TSPEAR（thrombospondin-type laminin G domain and EAR repeats；AR，毛髮／牙齒／±少汗）、CST6（cystatin E/M；AR，毛髮／少汗），以及 KDF1（keratinocyte differentiation factor 1；AD，毛髮／牙齒／指甲／少汗）。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；PPK，掌蹠角皮症。
Table 63.13 Other selected ectodermal dysplasias (EDs) with cutaneous manifestations and a known molecular basis. The ED–short stature syndrome due to biallelic pathogenic variants in GRHL2 (grainyhead-like 2) features nail dystrophy, hypodontia with enamel hypoplasia, marginal PPK, keratoses on the dorsal hands and feet, and oral hyperpigmentation. SOFT syndrome – short stature, onychodysplasia, facial dysmorphism, and hypotrichosis – is caused by pathogenic variants in POC1A. Additional genes that have been implicated in ED include KREMEN1 (kringle-containing transmembrane protein 1; AR, hair/tooth), TSPEAR (thrombospondin-type laminin G domain and EAR repeats; AR, hair/tooth/±hypohidrotic), CST6 (cystatin E/M; AR, hair/hypohidrotic), and KDF1 (keratinocyte differentiation factor 1; AD, hair/tooth/nail/hypohidrotic). AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; PPK, palmoplantar keratoderma.