少汗性外胚層發育不良（HYPOHIDROTIC ECTODERMAL DYSPLASIA）
同義詞：無汗性外胚層發育不良（Anhidrotic ectodermal dysplasia） Christ–Siemens–Touraine syndrome
少汗性外胚層發育不良（hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED）指的是一群共享下列特徵的疾病：毛髮稀疏或缺如；牙齒缺失或呈釘狀；以及排汗能力下降。最常見的型式為 X 染色體連鎖，傳統上 HED 一詞即指此疾病。然而，臨床上相似、以體染色體顯性與體染色體隱性遺傳的疾病，可源自影響與 X 染色體連鎖 HED 相同路徑的分子缺陷。
流行病學（Epidemiology）
X 染色體連鎖型 HED 估計影響每 10 000 名活產男嬰中的 0.5–2 名，並發生於所有族群。體染色體顯性與隱性型式則遠為少見。
致病機轉（Pathogenesis）
HED 由影響 ectodysplasin 訊息傳導路徑之基因的致病性變異所引起140,140a（圖 63.15）。發育中的牙齒、毛囊與小汗腺的上皮細胞在形態發生期間利用此路徑，訊息傳遞的錯誤導致這些構造的發育不全（aplasia）、發育不良（hypoplasia）或發育異常（dysplasia）。在發育的關鍵時期活化 ectodysplasin 路徑，會導致 nuclear factor-κB（NF-κB）轉錄因子轉位進入這些上皮細胞的細胞核，從而改變多種標的基因的表現。基因表現的改變可能同時影響細胞增殖與存活。
在 X 染色體連鎖 HED 中發生改變的 EDA 基因，編碼一種可溶性配體 ectodysplasin A。它由一群上皮細胞分泌，並結合到另一群上皮細胞上的受體（ectodysplasin-A receptor; EDAR）。EDAR 的致病性變異可導致體染色體隱性或體染色體顯性 HED。較少見的情況下，體染色體隱性與體染色體顯性 HED 由 EDARADD（EDAR-associated death domain）的致病性變異所引起；該基因編碼一種細胞內轉接蛋白，協助將訊息從活化的受體傳導至細胞核。TRAF6
（TNF receptor-associated factor 6，編碼一種與 EDARADD 交互作用的蛋白）的顯性負向突變，亦曾在一名 HED 病人中被報告。此外，WNT10A 的突變是一部分（約 5%–15%）具 HED 表現型病人的病因（見下文與表 63.12）。
臨床特徵（Clinical Features）
受影響的新生兒可能以類膠膜（collodion-like）膜或明顯的皮膚脫屑表現。頭皮毛髮稀疏至缺如（圖 63.16），若存在，通常色素淡。毛髮可能在青春期變深，次級性徵毛髮典型上正常，不過體毛通常稀疏或缺如。大多數男性病人無法排出可偵測程度的汗液。這可能導致在溫暖環境中或用力時核心體溫升高，而症狀性高熱是一項主要問題。受影響的嬰兒常以不明原因發燒表現，且當 HED 未被辨識出來時，生命最初數年間的高熱可能致命。皮膚平滑，且因小汗腺孔缺如而使皮紋（dermatoglyphics）可能消失。異位性體質是病態的主要成因，濕疹影響將近三分之二的 HED 病人。眼周皺褶與色素沉著相當常見。臉部的皮脂腺增生（臨床上類似粟粒疹）可能隨時間發展出來（見圖 63.16E）。指甲通常正常。
乳齒與恆齒皆受影響。牙齒可能缺如或數目減少且形狀異常（例如釘狀）。牙科 X 光有助於判定少牙的程度，而產前牙胚超音波可在妊娠 18 至 28 週之間可靠地辨識出受影響的胎兒。HED 個體典型上具有面部外觀的改變，特徵為鞍鼻、豐滿外翻的嘴唇與額部隆突（見圖 63.16）。鼻腔分泌物與耳垢厚而黏稠，反覆呼吸道感染相當常見。聲音常沙啞或粗糙。受影響的嬰兒常發生胃食道逆流與餵食問題。單側或雙側無乳房（amastia）是偶見的特徵。
X 染色體連鎖型 HED 的女性病人可歸入下列三類之一：(1) 無可偵測臨床特徵的帶因者；(2) 侷限的侵犯，其表現如毛髮密度降低、一顆或多顆釘狀或缺失的牙齒、沿 Blaschko 線分布的汗腺斑塊狀分布，以及缺乏附屬器之皮膚的相對色素沉著（在背部最為明顯）；或 (3) 完整型的疾病特徵（圖 63.17）。雖然此變異性傳統上與 X 染色體去活化的隨機性有關（見第 62 章），但低效型 EDA 變異、遺傳修飾因子與其他生物機制亦可能扮演角色。
病理學（Pathology）
皮膚切片通常並非必要，不過缺乏小汗腺構造的頭皮或掌部切片檢體，傳統上被視為 HED 的診斷依據。毛髮的顯微鏡檢查常顯示毛幹直徑細小或不一，並有長度不等、類似「條碼」的平行深色帶。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
在具 HED 臨床特徵的病人中，確認診斷的選項包括單一基因檢測，或以次世代定序（NGS）為基礎、包含 EDA、EDAR、EDARADD、TRAF6 與 WNT10A 的多基因套組。無論男性或女性，大多數受影響個體屬於 X 染色體連鎖型。WNT10A 基因的同型合子或複合異型合子致病性變異，除可導致 odonto-onycho-dermal dysplasia 與 Schöpf–Schulz–Passarge syndrome 外，亦可產生不伴隨面部畸形的 HED 表現型（見表 63.13 與圖 55.6）。異型合子 WNT10A 致病性變異亦是輕度 HED 或孤立性少牙症的常見病因。於出生時，若存在類膠膜膜，HED 可能與魚鱗癬混淆（見第 57 章、表 57.4）。嬰兒的反覆發燒可能使人在辨識出 HED 的特徵之前先考慮感染性疾病。因 IKBKG（NEMO）基因致病性變異所致的 HED 合併免疫缺乏（HED-ID），可藉由相關免疫系統異常的臨床與實驗室特徵加以區分，並可經基因分析確認（見下文）。
治療（Treatment）
控制環境溫度以及外部降溫方法（例如濕 T 恤、濕頭帶與降溫背心），對預防 HED 兒童的高熱至關重要。規律使用保濕劑有助於乾燥皮膚。假牙可在年僅 3 歲的兒童中裝配，而年齡較大的病人則應採用植體進行牙齒重建。其他表現的治療需要多專科照護，這些表現從鼻腔結石、氣喘與反覆呼吸道感染，到體重不足與唾液分泌減少皆有。病友組織如 National Foundation for Ectodermal Dysplasias（www.nfed.org）也是照護的重要一環，為受影響的家庭提供資訊與支持。
產前投予重組 EDA 蛋白是矯正 X 染色體連鎖 HED 表現型的一種有前景的方式。此方法已在鼠類與犬類模式中成功應用。對三名妊娠 26 ± 31 週、罹患 X 染色體連鎖 HED 的人類胎兒進行羊膜腔內投予重組 Fc-EDA 融合蛋白（IgG1 的恆定區加上 EDA 的受體結合部位），對牙齒發育有正面效果，並使這些嬰兒恢復了排汗能力。
*圖 63-15：Ectodysplasin 訊息傳導路徑。IκB kinase α 次單元（IKKα，亦稱為 CHUK，component of IκB kinase complex）受 p63 上調；此可解釋帶有此基因致病性變異之個體的 ankyloblepharon–ectodermal defects–cleft lip/palate（AEC）syndrome 樣表現型。*與色素失調症為對偶基因關係。*編碼 IκBα 之基因的高效型（hypermorphic）突變會阻止此蛋白的磷酸化（以及隨後的泛素化／降解），可導致 NF-κB 持續受抑制，並產生少汗性外胚層發育不良合併免疫缺乏的表現型。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；EDA，ectodysplasin A；EDAR，EDA receptor；EDARADD，EDAR-associated death domain adapter protein；NEMO，NF-κB essential modulator（亦稱為 IKBKG，inhibitor of NF-κB kinase regulatory subunit γ）；XL(R)，X 染色體連鎖（隱性）。
**Fig. 63.15 The ectodysplasin signal transduction pathway. The IκB kinase α subunit (IKKα), which is also known as CHUK (component of IκB kinase complex), is upregulated by p63; this explains the ankyloblepharon–ectodermal defects– cleft lip/palate (AEC) syndrome-like phenotype in individuals with pathogenic variants in this gene. *Allelic with incontinentia pigmenti. A hypermorphic mutation in the gene encoding IκBα that prevents this protein’s phosphorylation (and subsequent ubiquitination/degradation) can result in continued inhibition of NF-κB and a phenotype of hypohidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency. AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; EDA, ectodysplasin A; EDAR, EDA receptor; EDARADD, EDAR-associated death domain adapter protein; NEMO, NF-κB essential modulator (also known as IKBKG, inhibitor of NF-κB kinase regulatory subunit γ); XL(R), X-linked (recessive).
圖 63-16：罹患少汗性外胚層發育不良的男性病人。注意鼻樑扁平、鼻尖下陷、毛髮稀疏（頭皮、眉毛、睫毛）、釘狀牙、豐滿的嘴唇與皮脂腺增生。亦注意成人正常的次級性徵毛髮。A，由 Julie V. Schaffer, MD 提供；C,E，由 Mary Williams, MD 提供。
Fig. 63.16 Male patients with hypohidrotic ectodermal dysplasia. Note the flat nasal bridge, depressed nasal tip, sparse hair (scalp, eyebrows, eyelashes), peg-shaped teeth, full lips, and sebaceous hyperplasia. Also note the normal secondary hair in adults. A, Courtesy Julie V. Schaffer, MD; C,E, Courtesy Mary Williams, MD.
圖 63-17：罹患 X 染色體連鎖少汗性外胚層發育不良的女性病人。
Fig. 63.17 Female patients with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia.
表 63-13：其他具皮膚表現與已知分子基礎的特選外胚層發育不良（EDs）。因 GRHL2（grainyhead-like 2）雙對偶基因致病性變異所致的 ED－身材矮小症候群，其特徵為甲失養、少牙併琺瑯質發育不全、邊緣性掌蹠角皮症、手足背側角化症，以及口腔色素沉著。SOFT syndrome — short stature, onychodysplasia, facial dysmorphism, and hypotrichosis — 由 POC1A 的致病性變異所引起。其他被認為與 ED 有關的基因包括 KREMEN1（kringle-containing transmembrane protein 1；AR，毛髮／牙齒）、TSPEAR（thrombospondin-type laminin G domain and EAR repeats；AR，毛髮／牙齒／±少汗）、CST6（cystatin E/M；AR，毛髮／少汗），以及 KDF1（keratinocyte differentiation factor 1；AD，毛髮／牙齒／指甲／少汗）。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；PPK，掌蹠角皮症。
Table 63.13 Other selected ectodermal dysplasias (EDs) with cutaneous manifestations and a known molecular basis. The ED–short stature syndrome due to biallelic pathogenic variants in GRHL2 (grainyhead-like 2) features nail dystrophy, hypodontia with enamel hypoplasia, marginal PPK, keratoses on the dorsal hands and feet, and oral hyperpigmentation. SOFT syndrome – short stature, onychodysplasia, facial dysmorphism, and hypotrichosis – is caused by pathogenic variants in POC1A. Additional genes that have been implicated in ED include KREMEN1 (kringle-containing transmembrane protein 1; AR, hair/tooth), TSPEAR (thrombospondin-type laminin G domain and EAR repeats; AR, hair/tooth/±hypohidrotic), CST6 (cystatin E/M; AR, hair/hypohidrotic), and KDF1 (keratinocyte differentiation factor 1; AD, hair/tooth/nail/hypohidrotic). AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; PPK, palmoplantar keratoderma.