瞼緣沾黏－外胚層缺陷－唇顎裂症候群（ANKYLOBLEPHARON–ECTODERMAL DEFECTS–CLEFT LIP/PALATE SYNDROME）
同義詞：Hay–Wells syndrome Rapp–Hodgkin syndrome
此體染色體顯性外胚層發育不良於 1976 年首次被描述，並已在族裔與地理背景各異的個體與家族中被報告。
致病機轉（Pathogenesis）
瞼緣沾黏－外胚層缺陷－唇顎裂（ankyloblepharon–ectodermal defects–cleft lip/palate, AEC）症候群由 TP63 突變所引起，這些突變典型上影響 p63 蛋白的 sterile alpha motif（SAM）結構域。p63 是一種轉錄因子，表現於皮膚的基底層角質形成細胞內，這些細胞具有高增殖能力，而該能力在已分化的角質形成細胞中喪失。p63 蛋白具有多種同型體（isotypes），SAM 結構域僅存在於其中某些型式。這有助於解釋 AEC syndrome 與外胚層發育不良－裂指（趾）－唇顎裂（ectodermal dysplasia–ectrodactyly–clefting, EEC）症候群之間的表現型差異（見表 63.12 與下文）；後者通常源自 p63 DNA 結合結構域內的突變。
臨床特徵（Clinical Features）
此疾病於出生時即明顯。高達 90% 的受影響嬰兒以紅皮症、皮膚剝落或糜爛表現，可導致危及生命的感染性併發症（圖 63.20A）。頭皮幾乎總是受侵犯，而慢性、糜爛性的頭皮皮膚炎是特徵性的表現（圖 63.20B,C）。頭皮毛髮硬如鐵絲，通常色素淡且稀疏，常伴有斑塊狀禿髮。典型上可見某種程度的甲失養，表現從甲板過度隆凸、增厚到無甲症（anonychia）皆有。病人可能有排汗減少與對熱不耐受。
病人常發生異常的肉芽組織以及皮膚的反覆細菌感染。篩狀與星狀疤痕傾向於在肩部與上軀幹呈披肩狀分布。進行性網狀色素沉著常出現於間擦部位，而深色皮膚的兒童可見頭皮與臉部的色素減少。
約四分之三的受影響個體可觀察到眼瞼之間先天性的組織條索（ankyloblepharon adnatum filiforme）（圖 63.20D）。這些條索可能自發溶解（甚至在出生前），或需要手術矯正。淚管可能閉鎖。幾乎所有 AEC syndrome 病人出生時即有顎裂，合併或不合併唇裂。外耳畸形以及反覆
一名 7 歲男孩的小型乳齒，部分呈圓錐狀。X 光片顯示幾乎所有恆齒皆缺如。由 Julie V. Schaffer, MD 提供。
中耳炎併續發性傳導性聽力喪失相當常見。牙齒異常包括少牙與形狀異常（例如圓錐狀）的牙齒，且大多數病人有上頜發育不全。
大多數 AEC 病人會發生胃食道逆流，而四分之一的受影響兒童生長遲滯並需要施行胃造口術。尿道下裂影響高達 80% 的男性病人，亦曾描述多乳頭和／或異位乳房組織。肢體異常在 AEC syndrome 中比過去認為的更為常見；這些畸形典型上較 EEC syndrome 所見的缺陷輕微（見下文），可包括併指（部分或完全）、屈指症（camptodactyly）、短指症（brachydactyly），甚至裂指（趾）（圖 63.20E）。
病理學（Pathology）
可觀察到毛幹異常，例如扭曲髮（pili torti）與 pili trianguli et canaliculi。組織病理變化並不特異，常包括輕度表皮萎縮與真皮噬黑色素細胞。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
Rapp–Hodgkin syndrome 曾被認為是一個獨立的疾病實體，現在則被認為落在 AEC 光譜之內。受影響個體帶有 TP63 的異型合子致病性變異，一般影響 p63 的 SAM 結構域。除了缺乏瞼緣沾黏之外，其臨床表現與 AEC syndrome 重疊，包括上頜發育不全、顎裂 ± 唇裂、甲失養，以及牙齒與毛髮的異常。AEC 的臨床特徵亦與捲髮－瞼緣沾黏－甲發育不良症候群（curly hair–ankyloblepharon–nail dysplasia syndrome, CHANDS）重疊，後者由 receptor-interacting serine-threonine kinase 4 基因（RIPK4）的雙對偶基因突變所引起，而該基因是 p63 的直接轉錄標的。一種以低丙種球蛋白血症以及瞼緣沾黏、唇顎裂、圓錐狀齒、毛髮稀疏、甲失養、併指／裂指（趾）與生殖器發育不全表現的 AEC/EEC 樣症候群，可源自 CHUK/IKKA（component of inhibitor of NF-κB kinase complex/inhibitor of NF-κB kinase subunit α；見圖 63.15）的致病性變異，該基因受 p63 活化。AEC syndrome 新生兒的剝落性紅皮症可能導致水疱性表皮鬆解症或魚鱗癬的誤診。
治療（Treatment）
通常需要以手術修補口腔裂隙。糜爛性頭皮皮膚炎的治療應溫和且非封閉性，並須監測與治療續發性感染。清創常使糜爛惡化，且植皮典型上會失敗。潰瘍與肉芽組織可能極難治療，癒合傾向於緩慢。近期一項研究發現，外用 APR-246/eprenetapopt/PRIMA-1MET（原本開發用於活化癌細胞中的突變型 p53），使兩名 AEC 病人手部與頭皮上已存在 9–15 年的糜爛獲得大幅的再上皮化。
*圖 63-15：Ectodysplasin 訊息傳導路徑。IκB kinase α 次單元（IKKα，亦稱為 CHUK，component of IκB kinase complex）受 p63 上調；此可解釋帶有此基因致病性變異之個體的 AEC syndrome 樣表現型。*與色素失調症為對偶基因關係。*編碼 IκBα 之基因的高效型突變會阻止此蛋白的磷酸化（以及隨後的泛素化／降解），可導致 NF-κB 持續受抑制，並產生少汗性外胚層發育不良合併免疫缺乏的表現型。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；EDA，ectodysplasin A；EDAR，EDA receptor；EDARADD，EDAR-associated death domain adapter protein；NEMO，NF-κB essential modulator（亦稱為 IKBKG，inhibitor of NF-κB kinase regulatory subunit γ）；XL(R)，X 染色體連鎖（隱性）。
**Fig. 63.15 The ectodysplasin signal transduction pathway. The IκB kinase α subunit (IKKα), which is also known as CHUK (component of IκB kinase complex), is upregulated by p63; this explains the ankyloblepharon–ectodermal defects– cleft lip/palate (AEC) syndrome-like phenotype in individuals with pathogenic variants in this gene. *Allelic with incontinentia pigmenti. A hypermorphic mutation in the gene encoding IκBα that prevents this protein’s phosphorylation (and subsequent ubiquitination/degradation) can result in continued inhibition of NF-κB and a phenotype of hypohidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency. AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; EDA, ectodysplasin A; EDAR, EDA receptor; EDARADD, EDAR-associated death domain adapter protein; NEMO, NF-κB essential modulator (also known as IKBKG, inhibitor of NF-κB kinase regulatory subunit γ); XL(R), X-linked (recessive).
圖 63-19：Witkop tooth and nail syndrome。
Fig. 63.19 Witkop tooth and nail syndrome.
圖 63-20：瞼緣沾黏－外胚層缺陷－唇顎裂症候群。A 一名死於敗血症之嬰兒的廣泛糜爛。B, C 頭皮的厚痂皮鱗屑與禿髮。D 眼瞼之間的組織條索（ankyloblepharon adnatum filiforme）。E 指（趾）異常（包括併指、短指症）與甲失養（甲板泛黃與增厚）。B，由 Jean L. Bolognia, MD 提供；C，由 Julie V. Schaffer, MD 提供。
Fig. 63.20 Ankyloblepharon–ectodermal defects–cleft lip/palate syndrome.A Extensive erosions in an infant who succumbed to sepsis. B, C Thick scale-crust and alopecia of the scalp. D Strands of tissue between the eyelids (ankyloblepharon adnatum filiforme). E Digital abnormalities (including syndactyly, brachydactyly) and nail dystrophy (yellowing and thickening of the nail plate). B, Courtesy Jean L. Bolognia, MD; C, Courtesy Julie V. Schaffer, MD.