外胚層發育不良－裂指（趾）－唇顎裂症候群（ECTODERMAL DYSPLASIA–ECTRODACTYLY–CLEFTING SYNDROME）
同義詞：裂手－裂足－外胚層發育不良－唇顎裂症候群（Split hand–split foot–ectodermal dysplasia–clefting syndrome）
此疾病由 Eckholdt 與 Martens 於 1804 年首次描述，發生於所有族群，並已在世界各地被報告。
致病機轉（Pathogenesis）
外胚層發育不良－裂指（趾）－唇顎裂（ectodermal dysplasia–ectrodactyly–clefting, EEC）症候群是一種體染色體顯性疾病，由 TP63 中編碼該蛋白 DNA 結合結構域之區域的致病性變異所引起。這些突變破壞了 p63 轉錄因子（表現於增殖中的表皮基底細胞）調控基因表現的能力。TP63 致病性變異亦見於數種相關的體染色體顯性疾病，包括非症候群性裂手／裂足畸形（少數受影響家族）、limb–mammary syndrome
與 ADULT（acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth）syndrome，以及 AEC syndrome（見表 63.12 與上文）。EEC syndrome 病人通常在 p63 DNA 結合結構域內帶有錯義突變，這些突變與上述其他疾病所見者不同。
臨床特徵（Clinical Features）
此變異性極大之疾病的外胚層變化可能相當輕微。頭皮毛髮通常顏色淡且粗糙，可能稀疏且生長緩慢。次級性徵毛髮亦可能受影響。頭皮毛囊炎與皮膚炎為罕見的表現。約 80% 的受影響個體有甲板的橫向脊紋、凹點與生長緩慢。可發生皮膚乾燥與掌蹠過度角化，而排汗通常正常。
約 50% 的受影響個體有顎裂／唇裂，其他口腔異常包括琺瑯質發育不全、少牙，以及恆齒的過早脫落。導致眼瞼炎與淚囊炎的淚管缺陷經常存在，而角膜緣幹細胞缺乏可造成畏光與角膜病變，以及角膜潰瘍與疤痕。續發性傳導性聽力喪失亦相當常見，而後鼻孔閉鎖（choanal atresia）則是偶見的表現。
裂指（趾）（ectrodactyly）是因中央指（趾）正常發育失敗所致的特定裂手／裂足畸形，是 EEC syndrome 的定義性特徵（圖 63.21）。此裂指（趾）常
圖 63-21：外胚層發育不良－裂指（趾）－唇顎裂症候群。注意這三名手足身上具特徵性的裂手 (A) 與裂足 (B) 畸形。
Fig. 63.21 Ectodermal dysplasia–ectrodactyly–clefting syndrome. Note the characteristic split-hand (A) and foot (B) deformities in these three siblings.
呈不對稱，通常足部的侵犯較手部嚴重。家族內的變異性相當顯著。泌尿生殖異常是 EEC syndrome 中被低估的表現，並可能與泌尿生殖上皮的發育異常有關；腎臟與泌尿生殖畸形影響超過三分之一的病人，並可導致水腎。
裂手／裂足畸形的存在，以及瞼緣沾黏或皮膚糜爛的缺如，有助於將 EEC syndrome 與 AEC syndrome 區分。將 limb–mammary syndrome 與 ADULT syndrome 和 EEC 區分的發現呈現於表 63.12。其他具有指（趾）異常特徵的外胚層發育不良包括 ectodermal dysplasia–ectrodactyly–macular dystrophy（EEM）syndrome、cleft lip/palate ectodermal dysplasia、oculodentodigital dysplasia 與 ulnar–mammary syndrome（見表 63.13 與表 64.6）。雖然 Goltz syndrome（局部性真皮發育不全）可以裂手／裂足與其他指（趾）畸形、甲失養、毛髮稀疏、牙齒異常，以及（偶爾）唇顎裂表現，但它可依高度特徵性的皮膚表現，以及眼部與其他骨骼（例如條紋狀骨病）缺陷而輕易辨認（見第 62 章）。最後，膕翼狀胬肉症候群（popliteal pterygium syndrome）由 interferon regulatory factor 6 基因（IRF6）的致病性變異所引起，該基因受 p63 轉錄活化，其特徵與 EEC 重疊（見第 64 章）。
如同其他伴有口腔裂隙與淚器異常的外胚層發育不良，其處置需採多專科方式。肢體缺陷可能經由手術介入而改善。所有受影響個體都應接受腎臟超音波篩檢。潛在的治療方式包括可選擇性靜默突變型 TP63 對偶基因的小干擾 RNA（siRNAs），以及 p53 活化性化合物 APR-246/eprenetapopt/PRIMA-1MET，後者在體外被發現可挽救 EEC 病人細胞中受損的表皮與角膜分化。
作者們希望感謝 Peter H. Itin, MD 與 Alanna F. Bree, MD 在先前各版本中對本章的寶貴貢獻。本章的外胚層發育不良一節受到 Instituto de Salud Carlos III（ISCIII）、西班牙經濟與競爭力部（補助編號 PI/14/01259、PI/17/00796 與 PI/21/01082）、FEDER 基金以及 AADE（西班牙外胚層發育不良病友協會）的支持。
表 63-13：其他具皮膚表現與已知分子基礎的特選外胚層發育不良（EDs）。因 GRHL2（grainyhead-like 2）雙對偶基因致病性變異所致的 ED－身材矮小症候群，其特徵為甲失養、少牙併琺瑯質發育不全、邊緣性掌蹠角皮症、手足背側角化症，以及口腔色素沉著。SOFT syndrome — short stature, onychodysplasia, facial dysmorphism, and hypotrichosis — 由 POC1A 的致病性變異所引起。其他被認為與 ED 有關的基因包括 KREMEN1（kringle-containing transmembrane protein 1；AR，毛髮／牙齒）、TSPEAR（thrombospondin-type laminin G domain and EAR repeats；AR，毛髮／牙齒／±少汗）、CST6（cystatin E/M；AR，毛髮／少汗），以及 KDF1（keratinocyte differentiation factor 1；AD，毛髮／牙齒／指甲／少汗）。AD，體染色體顯性；AR，體染色體隱性；PPK，掌蹠角皮症。
Table 63.13 Other selected ectodermal dysplasias (EDs) with cutaneous manifestations and a known molecular basis. The ED–short stature syndrome due to biallelic pathogenic variants in GRHL2 (grainyhead-like 2) features nail dystrophy, hypodontia with enamel hypoplasia, marginal PPK, keratoses on the dorsal hands and feet, and oral hyperpigmentation. SOFT syndrome – short stature, onychodysplasia, facial dysmorphism, and hypotrichosis – is caused by pathogenic variants in POC1A. Additional genes that have been implicated in ED include KREMEN1 (kringle-containing transmembrane protein 1; AR, hair/tooth), TSPEAR (thrombospondin-type laminin G domain and EAR repeats; AR, hair/tooth/±hypohidrotic), CST6 (cystatin E/M; AR, hair/hypohidrotic), and KDF1 (keratinocyte differentiation factor 1; AD, hair/tooth/nail/hypohidrotic). AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; PPK, palmoplantar keratoderma.