表皮發育不良—缺指趾—裂症候群 (Ectodermal Dysplasia–Ectrodactyly–Clefting Syndrome)
- 同義詞：split hand–split foot–ectodermal dysplasia–clefting syndrome。
疾病定義
- 1804 年由 Eckholdt 與 Martens 首次描述；見於所有種族，全球皆有報告。
致病機轉
- 體染色體顯性；由 TP63 中編碼蛋白 DNA-binding domain 之區域的致病變異引起。
- 這些突變破壞 p63 轉錄因子（表現於增生中的表皮基底細胞）調控基因表現的能力。
- TP63 致病變異亦見於數種相關的體染色體顯性疾病：非症候群性 split hand/foot malformation（少數受影響家族）、limb–mammary syndrome、ADULT (acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth) syndrome，以及 AEC 症候群。
- EEC 症候群病人通常在 p63 DNA-binding domain 內有 missense 突變，且與上述其他疾病所見者不同。
臨床表現
- 本病高度變異，表皮變化可相當輕微。
- 頭皮毛髮通常色淡且粗；可稀疏且生長緩慢。次級性毛髮亦可受影響。
- 頭皮毛囊炎與皮膚炎為罕見表現。
- 約 80% 受影響者有甲板橫向脊紋、凹點與生長緩慢。
- 可有皮膚乾燥與掌足過度角化；排汗通常正常。
- 約 50% 受影響者有顎／唇裂；其他口腔異常含琺瑯質發育不全、齒數過少、恆齒早失。
- 淚管缺陷常見，造成眼瞼炎與淚囊炎；角膜緣幹細胞不足 (limbal stem cell deficiency) 可造成畏光、角膜病變，以及角膜潰瘍與瘢痕。
- 次發傳導性聽力喪失亦常見；偶有後鼻孔閉鎖 (choanal atresia)。
- 缺指趾 (ectrodactyly)：因中央指趾未正常發育造成的特定 split-hand/foot 畸形，是本症候群的定義性特徵。
- 常不對稱，通常足部侵犯比手部嚴重；家族內變異顯著。
- 泌尿生殖道異常是被低估的表現，可能與泌尿生殖上皮發育不良有關；超過 1/3 病人有腎與泌尿生殖畸形，可造成水腎。
鑑別診斷
- 與 AEC 症候群的區分：有 split-hand/foot 畸形，且無眼瞼黏連或皮膚糜爛。
- Limb–mammary syndrome 與 ADULT syndrome 的區分表現另有列表。
- 其他具指趾異常的表皮發育不良：ectodermal dysplasia–ectrodactyly–macular dystrophy (EEM) syndrome、cleft lip/palate ectodermal dysplasia、oculodentodigital dysplasia、ulnar–mammary syndrome。
- Goltz 症候群雖也可表現 split-hand/foot 與其他指趾畸形、甲變形、毛髮稀疏、牙齒異常與（偶爾）唇／顎裂，但依高度特徵性的皮膚表現、眼部與其他骨骼（如條紋狀骨病）缺陷即可輕易辨識。
- Popliteal pterygium syndrome：由 IRF6（interferon regulatory factor 6，受 p63 轉錄活化）致病變異引起，特徵與 EEC 重疊。
治療
- 如同其他伴口腔裂與淚管異常的表皮發育不良，處置需多專科取徑。
- 肢體缺陷可經手術介入改善。
- 所有受影響者都應接受腎臟超音波篩檢。
- 潛在治療取徑：選擇性靜默突變 TP63 alleles 的 small interfering RNAs (siRNAs)，以及 p53 活化化合物 APR-246/eprenetapopt/PRIMA-1MET（體外可挽救 EEC 病人細胞受損的表皮與角膜分化）。
圖 63-21：表皮發育不良—缺指趾—裂症候群——注意這三名手足特徵性的裂手 (A) 與裂足 (B) 畸形。