先天性角化不良症（DYSKERATOSIS CONGENITA）
同義詞（Synonym）：Zinsser–Engman–Cole syndrome
重點特色（Key features）
因端粒（telomere）維持缺陷所致的基因異質性疾病，最常見型式為 X 染色體隱性遺傳
網狀色素過度沉著、指甲失養（例如
翼狀贅片 pterygium）與白斑（leukoplakia）三聯徵
骨髓衰竭導致血小板減少、貧血或全血球減少
可能發生因淚管閉鎖（lacrimal duct atresia）所致的持續流淚（epiphora）、肺纖維化與肝硬化
易罹患惡性腫瘤，尤其是黏膜鱗狀細胞癌（例如口腔、肛門）
前言（Introduction）
先天性角化不良症（dyskeratosis congenita, DKC）於 1906 年由 Zinsser 首次描述，是一種因端粒維持缺陷所引起的基因異質性疾病。DKC 的特徵為進行性骨髓衰竭以及網狀色素過度沉著、指甲失養與白斑的黏膜皮膚三聯徵。此外，受影響的個體發生肺纖維化、肝硬化與惡性腫瘤（包括鱗狀細胞癌〔尤其是黏膜〕與急性骨髓性白血病）的風險增加。
流行病學（Epidemiology）
DKC 最常見的型式為 X 染色體隱性遺傳模式，但也存在體染色體顯性與體染色體隱性型式（表 67.9）。整體男：女比約為 3：1。
致病機轉（Pathogenesis）
DKC 由端粒維持缺陷所引起，這導致端粒顯著縮短此一特徵性表現。端粒是保護真核染色體末端的重複核苷酸序列。Telomerase 這種酵素可防止 DNA 複製時原本會發生的染色體進行性縮短（圖 67.22）。當 telomerase 功能不正常時，複製速率高的組織（例如骨髓與皮膚）特別脆弱。當端粒達到臨界短度時，會發生細胞週期停滯，且細胞會走向老化（senescence）或凋亡。然而，telomerase 功能異常也導致染色體不穩定，這可造成腫瘤生成。
1998 年，發現 DKC1（其編碼與 telomerase 交互作用的 dyskerin 蛋白）的突變是 X 染色體隱性型 DKC 的基礎。此後，另有 11 個基因被牽涉於臨床表現各異的體染色體顯性與隱性型 DKC。這些基因編碼 telomerase RNA component（TERC）與反轉錄酶（TERT），以及在 telomerase 功能與端粒保護其他面向上具有角色的其他因子（見表 67.9 與圖 67.22）。對 DKC 與其他端粒生物學疾病致病機轉理解的進展，可能為老化與癌症等一般過程中的端粒維持提供洞見。
臨床特徵（Clinical Features）
蕾絲樣的網狀色素過度沉著型態一般於生命第一個十年發展。這主要發生於頸部、上胸與上臂，有時混雜色素減少的斑點（圖 67.23A–C）。也可見到微血管擴張（telangiectasias）與表皮萎縮，即多形皮膚萎縮（poikiloderma）。其他皮膚特徵包括四肢、手背與生殖器的皮膚皺褶；掌蹠多汗與過度角化；指紋（dermatoglyphics）消失（圖 67.23D）；摩擦性水疱；肢端發紺（acrocyanosis）；以及頭髮過早變白。
絕大多數病人有指甲侵犯，典型出現於幼兒期。初期變化包括縱向脊紋與劈裂，繼而形成翼狀贅片，偶爾完全失去指甲（圖 67.23E）。大多數病人會發生白斑，通常表現於青春期早期。最常觀察到口腔黏膜的白色斑塊，好發於舌側部。也可見到尿道、陰道與肛門的侵犯。牙齒可能畸形、缺失，或有異常間距或廣泛齲齒。因淚管閉鎖所致的 epiphora（持續流淚）很常見。
骨髓衰竭發生於 50%–90% 的病人，是主要的死亡原因。它於第二或第三個十年表現，伴隨貧血、血小板減少或全血球減少。惡性腫瘤傾向於第三或第四個十年發生，最顯著者為口腔、肛門、子宮頸、陰道、食道與皮膚的鱗狀細胞癌。骨髓化生不良症候群（myelodysplastic syndrome）、急性骨髓性白血病與胃腸道癌的風險也增加。
其他可能的全身性表現包括肺纖維化、肝硬化、發展遲緩、身材矮小、股骨頭缺血性壞死、食道或尿道狹窄、隱睪症、男性性腺功能低下，以及導致伺機性感染的免疫功能異常。值得注意的是，在體染色體顯性型 DKC 中曾觀察到因端粒進行性縮短所致的世代間嚴重度增加（早現現象 anticipation）。Hoyeraal–Hreidarsson syndrome 是 DKC 的一種嚴重變異型，特徵為早期骨髓衰竭、免疫缺乏、小腦發育不全、小頭症、腸病變與生長遲滯（子宮內與出生後）。它由數個 DKC 基因的突變所引起（見表 67.9），典型導致幼兒期死亡。Revesz syndrome 是另一種相關疾病，其特徵為進行性神經功能惡化、顱內鈣化與滲出性視網膜病變，並伴隨 DKC 的表現；它由 TINF2 的異型合子突變所引起。
病理（Pathology）
組織學上可見 poikiloderma vasculare atrophicans 的特徵，伴有微血管擴張與表皮變薄，以及基底層內色素增加的病灶。在早期階段，可能明顯可見基底角質細胞的水腫性退化與上真皮的帶狀發炎浸潤。在晚期階段，表皮顯著變薄並扁平化，且上真皮出現 melanophages。
DKC 病人的白血球可藉由流式螢光原位雜交（flow-fluorescence in situ hybridization, FISH）偵測到端粒長度縮短。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
Fanconi anemia 也與色素異常、全血球減少及腫瘤（例如白血病）風險增加相關；此疾病與 DKC 的比較見於表 67.10。Naegeli–Franceschetti–Jadassohn（NFJ）syndrome 與 dermatopathia pigmentosa reticularis（DPR）的差異在於缺乏白斑與骨髓侵犯（見下文）。慢性 GVHD 病人可能發生多形皮膚萎縮樣的皮膚變化與口腔黏膜的蕾絲狀白色斑塊。然而，GVHD 通常很容易藉由造血幹細胞移植（或罕見的實體器官移植）病史來區分。其他與多形皮膚萎縮相關的疾病於第 63 章討論。
治療（Treatment）
DKC 病人的處置需要多專科照護。所有黏膜表面的縱向監測是必要的，以監控白斑區域內鱗狀細胞癌的發生。建議避免日曬與香菸。骨髓衰竭可用血液製品的支持性輸血，以及使用雄性素（例如 oxymetholone、danazol）、erythropoietin、granulocyte colony-stimulating factor，與 eltrombopag 或 romiplostim 治療。雖然造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）有可能治癒 DKC 病人的骨髓衰竭與白血病，但 HSCT 後的三年整體存活率約為 65%。
Fig. 67.22 Interactions among telomerase, dyskerin, and other telomere-associated proteins implicated in dyskeratosis congenita. Telomerase, the enzyme that protects against progressive shortening of the chromosomes with successive cell divisions, is composed of two subunits: an RNA component (TERC) and reverse transcriptase (TERT). Dyskerin interacts with telomerase and plays a role in its proper function. The NHP2 and NOP10 ribonucleoprotein homologs are also in the telomerase complex, while telomerase Cajal body protein-1 (TCAB1) controls telomerase trafficking. Poly(A)-specific ribonuclease (PARN) regulates TERC’s interaction with telomeres. TERF1-interacting nuclear factor 2 (TINF2) and TINF2-interacting protein 1 (TINT1) are components of the shelterin complex that protects the ends of telomeres. RTEL1 is a DNA helicase that regulates telomere elongation, and conserved telomere maintenance component 1 (CTC1) functions in a telomere capping complex. TERF1, telomere repeat binding factor 1.
圖 67-22：先天性角化不良症中所牽涉的 telomerase、dyskerin 與其他端粒相關蛋白之間的交互作用。Telomerase 是保護染色體不因連續細胞分裂而進行性縮短的酵素，由兩個次單元組成：一個 RNA component（TERC）與反轉錄酶（TERT）。Dyskerin 與 telomerase 交互作用，並在其正常功能中扮演角色。NHP2 與 NOP10 核糖核蛋白同源物也在 telomerase 複合體中，而 telomerase Cajal body protein-1（TCAB1）則控制 telomerase 的運輸。Poly(A)-specific ribonuclease（PARN）調節 TERC 與端粒的交互作用。TERF1-interacting nuclear factor 2（TINF2）與 TINF2-interacting protein 1（TINT1）是保護端粒末端的 shelterin 複合體的組成成分。RTEL1 是調節端粒延長的 DNA helicase，而 conserved telomere maintenance component 1（CTC1）則在端粒封蓋複合體中發揮功能。TERF1, telomere repeat binding factor 1。
Fig. 67.23 Dyskeratosis congenita.A Diffuse and reticulated hyperpigmentation of the neck and upper chest as well as multiple hypopigmented macules. B More pronounced reticulated and confluent hyperpigmentation on the shoulder and axilla. C Reticulated hyperpigmentation on the chest and neck of a teenage boy. D Mild scaling and erythema of fingers as well as absent dermatoglyphics. E Micronychia and anonychia. A, D, E, Courtesy Edward Cowen, MD; B, Courtesy Eugene Mirrer, MD; C, Courtesy Seth Orlow, MD PhD.
圖 67-23：先天性角化不良症。A 頸部與上胸的瀰漫性與網狀色素過度沉著以及多發性色素減少斑點。B 肩部與腋下更明顯的網狀與融合性色素過度沉著。C 一位青少年男孩胸部與頸部的網狀色素過度沉著。D 手指輕微脫屑與紅斑以及指紋缺失。E Micronychia 與 anonychia。A、D、E 由 Edward Cowen, MD 提供；B 由 Eugene Mirrer, MD 提供；C 由 Seth Orlow, MD PhD 提供。
Table 67.9 Genetic etiologies of dyskeratosis congenita (DKC). ACD, adrenocortical dysplasia homolog; AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; WRAP53, WD repeat-containing antisense to TP53; XR, X-linked recessive.
表 67-9：先天性角化不良症（DKC）的基因病因。ACD, adrenocortical dysplasia homolog；AD, autosomal dominant；AR, autosomal recessive；WRAP53, WD repeat-containing antisense to TP53；XR, X-linked recessive。
Table 67.10 Comparison of dyskeratosis congenita and Fanconi anemia. SCC, squamous cell carcinoma.
表 67-10：先天性角化不良症與 Fanconi anemia 的比較。SCC, squamous cell carcinoma。