先天性角化不良症 (Dyskeratosis Congenita)
- 同義詞：Zinsser–Engman–Cole 症候群。
重點特徵
- 遺傳異質性疾病，源於端粒維持缺陷 (defective telomere maintenance)；最常見型為 X 染色體隱性遺傳。
- 三聯：網狀色素增加、甲失養（如翼狀甲 pterygium）、白斑症 (leukoplakia)。
- 骨髓衰竭造成血小板低下、貧血或全血球低下 (pancytopenia)。
- 可發生淚管閉鎖造成的持續流淚 (epiphora)、肺纖維化、肝硬化。
- 惡性腫瘤傾向，特別是黏膜鱗狀細胞癌（口腔、肛門）。
概要
- Zinsser 於 1906 年首次描述。
- 特徵為進展性骨髓衰竭，加上黏膜皮膚三聯（網狀色素增加、甲失養、白斑症）。
- 病人發生肺纖維化、肝硬化與惡性腫瘤（尤其黏膜鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病）的風險增加。
流行病學
- 最常見型為 X 染色體隱性，但也有自體顯性與自體隱性型。
- 整體男女比約 3 : 1。
致病機轉
- 端粒維持缺陷 → 特徵性的端粒顯著縮短。
- 端粒是保護真核染色體末端的重複核苷酸序列；端粒酶 (telomerase) 防止 DNA 複製造成的染色體漸進縮短。
- 高複製率組織（如骨髓與皮膚）在端粒酶功能異常時特別脆弱。
- 端粒縮短至臨界長度時發生細胞週期停滯，細胞走向老化 (senescence) 或凋亡。
- 端粒酶功能異常也導致染色體不穩定，可造成腫瘤生成。
- 1998 年發現 DKC1（編碼與端粒酶交互作用的 dyskerin 蛋白）突變是 X 染色體隱性型 DKC 的成因。
- 此後另有 11 個基因被牽連於自體顯性與隱性型 DKC，臨床表現各異。這些基因編碼端粒酶 RNA 成分 (TERC)、反轉錄酶 (TERT)，以及其他參與端粒酶功能與端粒保護的因子。
臨床特徵
皮膚
- 蕾絲狀網狀色素增加一般於生命第一個十年出現。
- 主要在頸部、上胸與上臂，有時混雜色素減少斑。
- 也可見血管擴張與表皮萎縮，即異色症 (poikiloderma)。
- 其他皮膚表現：四肢、手背與生殖器皮膚皺褶；掌足底多汗與角質增厚；指紋 (dermatoglyphics) 喪失；摩擦性水泡；肢端發紫 (acrocyanosis)；毛髮提早變灰。
指甲
- 絕大多數病人有指甲侵犯，典型在幼兒期出現。
- 初期變化：縱向脊 (ridging) 與裂開；接著形成翼狀甲 (pterygia)，偶爾完全甲喪失。
黏膜
- 白斑症發生於多數病人，通常在青春期早期顯現。
- 最常見為口腔黏膜白色斑塊，偏好舌側面。
- 也可侵犯尿道、陰道、肛門。
- 牙齒可能畸形、缺失、間距異常或大量蛀牙。
- 淚管閉鎖造成的持續流淚 (epiphora) 常見。
全身
- 骨髓衰竭發生於 50%–90% 病人，是主要死因；在第二或第三個十年以貧血、血小板低下或全血球低下呈現。
- 惡性腫瘤傾向在第三或第四個十年發展，最主要是口腔、肛門、子宮頸、陰道、食道與皮膚的鱗狀細胞癌。骨髓分化不良症候群 (myelodysplastic syndrome)、急性骨髓性白血病與腸胃道癌的風險也增加。
- 其他潛在全身表現：肺纖維化、肝硬化、發育遲緩、身材矮小、股骨頭缺血性壞死、食道或尿道狹窄、隱睪症 (cryptorchidism)、男性性腺功能低下，以及免疫功能異常導致的伺機性感染。
- 自體顯性型 DKC 可見世代間嚴重度遞增（預期現象 anticipation），源於端粒漸進縮短。
相關症候群
- Hoyeraal–Hreidarsson 症候群：DKC 的嚴重變異型，特徵為早期骨髓衰竭、免疫缺乏、小腦發育不全、小頭症、腸病變、生長遲緩（子宮內與出生後）。由數個 DKC 基因突變造成，典型在幼兒早期死亡。
- Revesz 症候群：另一相關疾病，具進展性神經退化、顱內鈣化、滲出性視網膜病變，加上 DKC 的表現；由 TINF2 異型接合突變造成。
病理
- 組織學呈萎縮性血管性異色症 (poikiloderma vasculare atrophicans) 特徵：血管擴張、表皮變薄，以及基底層局灶色素增加。
- 早期：基底表皮細胞水腫退化，上真皮帶狀發炎浸潤。
- 晚期：表皮顯著變薄扁平，上真皮出現 melanophages。
- 檢驗：可用 **flow-FISH（流式螢光原位雜交）**偵測病人白血球的端粒縮短。
鑑別診斷
- Fanconi 貧血：也有色素異常、全血球低下與新生物（如白血病）風險增加。
- Naegeli–Franceschetti–Jadassohn (NFJ) 症候群與網狀色素性皮膚病 (dermatopathia pigmentosa reticularis, DPR)：差別在於缺乏白斑症與骨髓侵犯。
- 慢性 GVHD：可有異色症樣皮膚變化與口腔黏膜蕾絲狀白色斑片；但通常靠造血幹細胞移植（罕見為實體器官移植）病史即容易區分。
治療
- 需多科團隊照護。
- 應長期監測所有黏膜表面，注意白斑症區域內鱗狀細胞癌的發展。
- 建議避免日曬與吸菸。
- 骨髓衰竭治療：支持性輸注血品，以及使用雄性素（如 oxymetholone、danazol）、erythropoietin、granulocyte colony-stimulating factor，以及 eltrombopag 或 romiplostim。
- 造血幹細胞移植 (HSCT) 有可能治癒 DKC 病人的骨髓衰竭與白血病，但 HSCT 後三年整體存活率約 65%。
圖 67-23：先天性角化不良症。A 頸部與上胸的瀰漫與網狀色素增加以及多發色素減少斑；B 肩部與腋下更明顯的網狀與融合性色素增加；C 青少年男性胸頸的網狀色素增加；D 手指輕微脫屑紅斑與指紋缺失；E 小甲 (micronychia) 與無甲 (anonychia)。
表 67-10：先天性角化不良症與 Fanconi 貧血的比較（SCC = 鱗狀細胞癌）。