上皮病理（EPITHELIAL PATHOLOGY）
口腔白斑與增生性疣狀白斑（Oral Leukoplakia and Proliferative Verrucous Leukoplakia）
重點特色（Key features）
白斑與增生性疣狀白斑代表臨床診斷
白斑是口腔最常見的潛在惡性疾患
必須進行切片以評估分化不良的程度並排除侵襲性 SCC
前言（Introduction）
世界衛生組織（World Health Organization, WHO）將口腔潛在惡性疾患（oral potentially malignant disorders, OPMDs）定義為「帶有在口腔內發展出癌症風險的臨床表現，無論是在臨床上可界定的前驅病灶中，或在臨床上正常的口腔黏膜中」。主要的 OPMDs 為白斑（包括增生性疣狀白斑）、紅斑 (erythroplakia)、紅白斑 (erythroleukoplakia)、口腔扁平苔癬與圓盤狀紅斑性狼瘡、口腔黏膜下纖維化、無煙菸草角化症、與逆向吸菸相關的顎部病灶、慢性念珠菌病，以及光化性唇炎。
口腔白斑被定義為「一片風險存疑的白色斑塊，且已排除（其他）不帶有增加癌症風險的已知疾病或疾患」。除吸菸外，過量飲酒、使用檳榔、年齡較長與男性代表危險因子。免疫功能低下或患有先天性角化不良症 (dyskeratosis congenita) 或 Fanconi anemia 等遺傳症候群的個體，發展出口腔白斑的風險也增加。增生性疣狀白斑（proliferative verrucous leukoplakia, PVL）於 1985 年首次被描述為白斑的一個亞群。雖然與白斑共有某些特徵，PVL 的轉化率遠高得多，以致許多人認為 PVL 是一個值得單獨分類的獨立實體。
流行病學（Epidemiology）
口腔白斑是最常見的 OPMD。它以男性為主，發生率高峰在 50 歲之後。相對地，PVL 在年長女性中較常見，且大多數人幾乎沒有或完全沒有白斑與 OSCC 的傳統危險因子。
臨床特徵（Clinical features）
口腔白斑表現為白色斑塊或斑片，通常無症狀。雖然白斑可侵犯口腔內任何部位，舌、口底、牙齦與頰黏膜是最常受影響的部位（圖 72.18）。根據臨床表現，口腔白斑分類為：(1) 均質性白斑——界線分明的白色斑塊或斑片，主要為光滑表面並帶有不同程度的表面裂隙形成；以及 (2) 非均質性白斑。後者有三種亞型：(a) 紅白斑——在界線分明、主要為白色的斑塊內有不等量的紅斑，並呈斑駁或點狀型態；(b) 疣狀白斑——粗糙表面，有時呈皮革樣，最常發生於牙齦；以及 (c) 結節性白斑——表面呈結節狀，至少為局灶性。
PVL 的特徵為白色、常呈疣狀與裂隙狀的斑片與斑塊，在多個不相連的部位進行性發展，或呈單一大型病灶。雖然第七個十年代表診斷時的平均年齡，許多病人已有此狀況多年。分化不良被視為轉化的最佳預測因子，但一項統合分析發現只有 12% 的分化不良病灶轉化為 OSCC。話雖如此，儘管 PVL 病人缺乏傳統危險因子且早期組織病理學特徵為良性，仍有高達 70% 的 PVL 病人最終發展出 OSCC。
病理學（Pathology）
白斑與 PVL 的診斷都以臨床為基礎，即與是否存在分化不良無關。儘管如此，因為對 OSCC 的顧慮，例行取得切片。組織病理學特徵從僅有過度角化到分化不良到明顯的 OSCC 不等。分化不良的主要特徵包括不規則、改變的上皮結構伴基底細胞極性喪失，以及細胞核多形性、角化不良、深染，以及有絲分裂數目增加並帶有淺表與非典型的有絲分裂像。分化不良依受侵犯上皮的部分（下三分之一或更多）分級為輕度到重度。上方固有層可見帶狀發炎浸潤（苔癬樣分化不良 lichenoid dysplasia），應與口腔扁平苔癬區分。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
鑑別診斷中的實體包括白色水腫 (leukoedema)，其白色至灰白色變色在拉伸時消失（圖 72.19）；因 KRT4 與 KRT13 突變所致的白色海綿狀痣 (white sponge nevus)；先天性厚甲症病人所見的白色角化症（見第 58 章）；以及口腔扁平苔癬。口腔白色斑塊亦可見於遺傳性良性上皮內角化不良症 (hereditary benign intraepithelial dyskeratosis)，這是一種主要發生於美洲原住民的疾患。
治療（Treatment）
基準切取式切片被視為處置白斑與 PVL 的黃金標準。雖然部分作者提議將病灶的完全切除（藉由手術刀、CO 雷射或冷凍手術）作為第一線療法，移除 OPMDs 尚未被證實能預防 OSCC 的發生。可行時，執行整個病灶的手術移除，以避免取樣誤差並排除 OSCC。所有病人皆建議戒除習慣（特別是使用菸草）、由口腔醫學專科醫師進行縱向評估，以及依指徵重複切片。
紅斑（Erythroplakia）
重點特色（Key features）
紅斑比白斑少見，但同樣是臨床診斷
診斷時有高度可能性存在分化不良或侵襲性 SCC
前言（Introduction）
WHO 將紅斑定義為「一片火紅色斑片，在臨床或病理上無法被歸類為任何其他可界定的疾病」。與白斑類似，紅斑是一種 OPMD，與 OSCC 的傳統危險因子強烈相關。紅斑的診斷僅在排除口腔的其他紅色病灶之後才能建立。
流行病學（Epidemiology）
一種罕見狀況，最常影響具有傳統 OSCC 危險因子的中年與老年男性。
臨床特徵（Clinical features）
紅斑典型表現為無症狀、界線相當清楚的天鵝絨狀紅色斑片或薄斑塊。最常受侵犯的部位是口底、舌、軟顎與頰黏膜。
病理學（Pathology）
90% 的病灶切片中發現進階分化不良（見上文白斑）或侵襲性 OSCC。除缺乏角化與上皮萎縮外，這些個案中可見不同程度符合 OSCC（見下文）或分化不良（見上文白斑）的細胞學與結構學發現。
治療（Treatment）
應執行基準切片，並依組織病理學診斷進行治療。OSCC 的病人轉介至頭頸外科醫師或腫瘤科醫師。可行時，執行分化不良病灶的完全手術移除，以避免取樣誤差並排除 OSCC。建議戒除習慣（特別是使用菸草）、由口腔醫學專科醫師進行縱向評估，以及依指徵重複切片。
尼古丁性口炎（Nicotinic Stomatitis）
同義詞：Nicotine stomatitis、Stomatitis nicotina
重點特色（Key features）
灰白色黏膜伴中央凹陷的丘疹
由顎部黏膜暴露於吸菸的強烈熱度所引起，並非尼古丁
前言（Introduction）
尼古丁性口炎最常見於菸斗、雪茄與逆向吸菸者。然而，所導致的顎部黏膜發炎與暴露於吸菸的強烈熱度較密切相關，而非如名稱錯誤暗示的尼古丁。舉例而言，在飲用熱飲者身上可觀察到相同的病灶。電子菸使用者的確切病因較不清楚，可能與尼古丁或添加至液體中的其他化合物（如草莓香料）有關。
流行病學（Epidemiology）
尼古丁性口炎最常影響第五個十年的男性。
臨床特徵（Clinical features）
顎部黏膜增厚並有瀰漫性灰色或白色變色。此外，有散布的 1–3 mm 中央凹陷丘疹伴中央紅色小點，代表發炎的唾液腺開口（圖 72.20）。這些變化在硬顎後部與軟顎前部較為顯著。
病理學（Pathology）
組織病理學特徵包括過度角化、不全角化、棘皮症與輕度慢性唾液腺管炎，但診斷通常依臨床作出。
治療（Treatment）
由於戒除習慣典型上導致消退，若在戒除習慣後仍有任何白色或紅色斑塊持續存在，則有必要排除真正的白斑或紅斑。
光化性唇炎（Actinic Cheilitis）
同義詞：Actinic cheilosis、Solar cheilosis
重點特色（Key features）
主要影響膚色白皙個體下唇的唇紅區
累積日曬所致光損傷的指標
前言（Introduction）
光化性唇炎是常見的 OPMD，與光化性角化症有相同的病因（見第 108 章）。鑑於其與慢性 UV 暴露的關係，下唇的唇紅區是主要的黏膜侵犯部位。
流行病學（Epidemiology）
光化性唇炎最常見於 40 歲以上、皮膚光型 I–II 的男性。它反映累積暴露於 UV 輻射所致的顯著光損傷。
臨床特徵（Clinical features）
早期特徵包括正常皮紋消失、萎縮，以及唇紅區與皮膚之間邊界的模糊。進展至癌前光化性唇炎的徵象包括脫屑與粗糙，有時與白斑併存（見圖 108.4）。雖然最初常為局限性，隨時間多灶性侵犯是特徵性的。隨著狀況惡化，亦可能出現裂隙形成與糜爛。部分病人併有腺性唇炎（見上文）。
病理學（Pathology）
有過度角化與棘層厚度不等，以及上皮下部的分化不良。光化性唇炎可能被觀察到與原位 SCC 或侵襲性 SCC 相毗連。
治療（Treatment）
光化性唇炎常代表一種「區域性變化 (field change)」，雖然令人擔憂的臨床特徵在本質上可能顯得局灶，光損傷與上皮分化不良的範圍更為廣泛。治療選項包括局部 5-fluorouracil 或 imiquimod、光動力療法與冷凍手術。當嚴重或對治療有抗性時，唇紅切除術併組織病理學檢查是一項治療選項。任何可疑為 SCC 的部位皆應切片，包括在 CO 雷射燒灼之前。
口腔鱗狀細胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma）
重點特色（Key features）
口腔最常見的惡性腫瘤
主要發生於中年或年長男性
與使用菸草與酒精有顯著關聯
與口咽 SCC 相反，只有一小部分的口腔
SCC 與 HPV 感染相關，特別是 type 16 與 18
最常見的口內部位是舌的側面與腹側面、口底與軟顎
前言（Introduction）
SCC 是口腔最常見的惡性腫瘤，其前可能有也可能沒有 OPMD。OSCC 的危險因子包括使用菸草、過量飲酒、嚼食檳榔（主要在印度次大陸與東南亞）、慢性免疫抑制，以及先天性角化不良症與 Fanconi anemia 等遺傳症候群。人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV）感染，特別是 type 16 與 18，已被認為涉及口咽 SCC 的病因致病機轉，HPV 陽性腫瘤與較有利的結果相關。
流行病學（Epidemiology）
OSCC 占口部所有惡性腫瘤的 >90%。它典型上是中年或年長男性的疾病；然而，已注意到女性與較年輕病人中口腔 SCC 的發生率增加。全球而言，整體年齡校正發生率為每 10 萬人 4 例，但依地理位置有明顯差異。舉例而言，印度次大陸曾記錄到高達每 10 萬人 22 例的發生率，並占全世界所有 OSCC 的三分之一。
臨床特徵（Clinical features）
雖然任何口內部位皆可能受影響，最常見的位置是舌的側面與腹側面、口底與軟顎。OSCC 可表現為潰瘍、白色斑塊、外生性團塊，或帶有不同程度硬結的內生性過程（圖 72.21）。表面典型上不規則、粗糙或呈顆粒狀。早期病灶常無痛，但隨著疾病進展與局部侵犯，病人可能經歷疼痛、感覺異常、吞嚥困難、發音困難，或舌部移動困難。
與皮膚 SCC 相比，OSCC 顯著更具侵襲性且預後較不佳。第 I 或 II 期疾病的五年存活率接近 80%，而第 III 與 IV 期的五年存活率為 <40%。
病理學（Pathology）
OSCC 在組織學上類似於發生於他處者（見第 108 章）。
治療（Treatment）
因為治療取決於臨床分期，可能需要電腦斷層攝影（computed tomography, CT）、正子斷層造影（positron emission tomography, PET）和／或磁振造影（magnetic resonance imaging, MRI）以確定局部與遠端疾病的範圍。一般而言，較小的腫瘤（第 I 與 II 期）以手術切除 +/− 前哨淋巴結切片或頸部淋巴結廓清。對於第 III 與 IV 期，採用手術、放射治療、化學治療與免疫檢查點抑制劑的各種組合。病人在原始腫瘤治療後，每年有 3%–7% 的風險發展出上呼吸消化道的第二個原發性 SCC。
疣狀癌（Verrucous Carcinoma）
亞型／同義詞：口腔疣狀癌 (Oral verrucous carcinoma)、口腔旺盛性乳突瘤病 (Oral florid papillomatosis)、Ackerman tumor
重點特色（Key features）
不常見的 SCC 低惡性度變異型
具乳頭狀或疣狀表面形貌的外生性團塊
特徵為緩慢、持續的生長
前言（Introduction）
疣狀癌是 SCC 一種罕見的低惡性度變異型，可能侵犯口腔、喉部、鼻竇鼻腔、食道或生殖器黏膜，以及足底表面（見第 108 章）。口腔疣狀癌已被認為與使用鼻煙與嚼菸相關。雖然有時可從這些腫瘤中分離出 HPV-6、-11、-16 與 -18，HPV 確切的病因角色仍不明確。
流行病學（Epidemiology）
疣狀癌典型上影響 55 歲以上的男性。
臨床特徵（Clinical features）
腫瘤位置常對應於口內菸草長期放置的部位。因此，腫瘤最常發展於下顎前庭、頰黏膜、舌與牙齦。在將菸草置於舌下或上顎前庭的族群中，口底與硬顎常受影響。
疣狀癌表現為緩慢生長、外生性、乳突瘤狀或疣樣的增生，邊緣界線分明。顏色取決於伴隨的發炎與過度角化的程度，但最常為白色。若不予治療，可能發生下方骨骼、肌肉與唾液腺的局部破壞；轉移罕見。
病理學（Pathology）
組織學上，有過度角化、棘皮症與乳頭狀或疣狀表面。上皮分化良好，非典型性極小且有絲分裂像罕見。淺層結締組織中常有緻密的慢性發炎細胞浸潤。建議做多重切片，因為高達 20% 的疣狀癌顯示有傳統 OSCC 的病灶（混合型癌 hybrid carcinoma）。
治療（Treatment）
與傳統 OSCC 相比，疣狀癌有較佳的預後。五年存活率為 85%–90%，預後依診斷時的分期而定。首選治療為手術切除。雖然頸部淋巴結轉移罕見，可執行前哨淋巴結切片。相對地，混合型癌可能轉移，應以傳統 OSCC 的方式處置。治療失敗被歸因於廣泛的侵犯、診斷延誤、共病症，以及未能辨識出混合型癌。
圖 72-18：白斑
圖 72.18 白斑。非均質性、界線鮮明的白色斑塊，侵犯左側舌腹外側。
圖 72-19：白色水腫
圖 72.19 白色水腫。A 左頰黏膜瀰漫性灰白色與皺褶狀外觀。B 當頰部被拉伸時這些發現消失。
圖 72-20：尼古丁性口炎
圖 72.20 尼古丁性口炎。灰白色的顎部黏膜伴許多中央凹陷的丘疹，代表發炎的顎部唾液腺。由 Carl M. Allen, DDS, MSD 與 Charles Camisa, MD 提供。
圖 72-21：鱗狀細胞癌
圖 72.21 鱗狀細胞癌。A 舌腹外側的潰瘍性白斑。B 侵犯舌右側緣的潰瘍性、硬結、外生性團塊。兩者都是此腫瘤的典型表現。由 Carl M. Allen, DDS, MSD、Charles Camisa, MD 與 Kristin K. McNamara, DDS, MS 提供。