上皮病變 (Epithelial Pathology)
口腔白斑與增生性疣狀白斑 (oral leukoplakia and proliferative verrucous leukoplakia, PVL)
- 重點：白斑與 PVL 皆為臨床診斷；白斑為口腔最常見的潛在惡性疾病；必須切片以評估異型度並排除侵犯性 SCC。
定義
- WHO 定義口腔潛在惡性疾病 (OPMDs)：在口腔中帶有癌症發生風險的臨床表現，不論是臨床上可界定的前驅病灶或臨床上正常的口腔黏膜。
- 主要 OPMDs：白斑（含 PVL）、紅斑 (erythroplakia)、紅白斑 (erythroleukoplakia)、口腔扁平苔癬與圓盤狀紅斑性狼瘡、口腔黏膜下纖維化、無煙菸草角化 (smokeless tobacco keratosis)、反向吸菸相關的顎部病灶、慢性念珠菌症、日光性唇炎。
- 口腔白斑定義：「風險不明的白色斑塊，且已排除其他不增加癌症風險的已知疾病或病症」。
- 風險因子：吸菸、過量飲酒、檳榔 (betel nut)、年齡較大、男性。免疫功能不全者或有先天性角化不良 (dyskeratosis congenita)、Fanconi 貧血等遺傳症候群者風險亦增加。
- PVL 於 1985 年首述為白斑的亞群；雖與白斑共有部分特徵，但轉變率遠高，許多人認為 PVL 是需獨立分類的獨特實體。
流行病學
- 口腔白斑為最常見的 OPMD；以男性為多，發生高峰在 50 歲之後。
- 相對地，PVL 在年長女性較常見，且多數病人幾乎沒有白斑與 OSCC 的傳統風險因子。
臨床
- 口腔白斑表現為白色斑塊或斑片，通常無症狀。可侵犯口腔任何部位，但舌、口底、牙齦、頰黏膜最常受累。
- 分類：
- 均質性白斑 (homogenous)：界限清楚的白色斑塊或斑片，表面主要平滑，有不等程度表面裂隙。
- 非均質性白斑 (non-homogenous)，三亞型：
- 紅白斑 (erythroleukoplakia)：界限清楚、主要為白色斑塊內有不等量紅斑，呈斑駁或點狀分布。
- 疣狀白斑 (verrucous)：表面粗糙，有時呈皮革樣，最常見於牙齦。
- 結節性白斑 (nodular)：至少局部呈結節狀表面。
- PVL：白色、常呈疣狀與裂隙狀的斑片與斑塊在多個不相連部位漸進發展，或呈單一大病灶。
- 診斷時平均年齡在第七個十年，但許多病人已患病多年。
- 異型 (dysplasia) 被視為轉變的最佳預測因子，但一項統合分析發現僅 12% 的異型病灶轉變為 OSCC。
- 儘管缺乏傳統風險因子且早期組織病理良性，高達 70% 的 PVL 病人最終發生 OSCC。
病理
- 白斑與 PVL 的診斷皆為臨床基礎，即與有無異型無關；但因擔憂 OSCC 而常規做切片。
- 組織病理從僅角化過度、到異型、到明確 OSCC 皆可。
- 異型的主要特徵：上皮結構不規則改變、基底細胞極性喪失、核多形性、角化不良 (dyskeratosis)、核濃染、分裂數增加並有表淺與異型分裂相。
- 異型依受累上皮的比例（下三分之一或更多）分級為輕度至重度。
- 上方固有層可見帶狀發炎浸潤（苔癬樣異型 lichenoid dysplasia），須與口腔扁平苔癬區分。
鑑別診斷
- Leukoedema：白至灰白色變色在拉扯時消失。
- 白色海綿狀痣 (white sponge nevus)：因 KRT4 與 KRT13 突變。
- 先天性厚甲症病人的 leukokeratosis。
- 口腔扁平苔癬。
- 遺傳性良性上皮內角化不良 (hereditary benign intraepithelial dyskeratosis)：主要發生於美洲原住民。
治療
- 基準切取式活體切片 (incisional biopsy) 被視為白斑與 PVL 處置的黃金標準。
- 部分作者提議完全切除病灶（手術刀、CO₂ 雷射或冷凍手術）為第一線治療，但移除 OPMDs 未被證實可預防 OSCC 發生。
- 可行時進行整個病灶的手術移除，以避免取樣誤差並排除 OSCC。
- 所有病人建議戒除習慣（特別是菸草）、由口腔醫學專科長期追蹤，並依指示重覆切片。
紅斑 (erythroplakia)
- 重點：較白斑少見，同樣是臨床診斷；診斷時有高機率已有異型或侵犯性 SCC。
定義
- WHO 定義：「無法在臨床或病理上歸類為任何其他可界定疾病的火紅色斑片」。
- 與 OSCC 的傳統風險因子強烈相關；診斷需先排除其他口腔紅色病灶。
流行病學
- 罕見，最常影響有傳統 OSCC 風險因子的中年與年長男性。
臨床
- 典型為無症狀、界限相當清楚的絨毛狀 (velvety) 紅色斑片或薄斑塊。
- 最常見部位：口底、舌、軟顎、頰黏膜。
病理
- >90% 病灶切片可見進展性異型或侵犯性 OSCC。
- 除缺乏角化與上皮萎縮外，可見不同程度符合 OSCC 或異型的細胞與結構表現。
治療
- 應做基準切片，依組織病理診斷決定治療。
- OSCC 病人轉介頭頸外科或腫瘤科。
- 可行時完全手術移除異型病灶以避免取樣誤差並排除 OSCC。
- 建議戒除習慣（特別是菸草）、由口腔醫學專科長期追蹤，並依指示重覆切片。
尼古丁性口腔炎 (nicotinic stomatitis)
- 重點：灰白色黏膜伴中央凹陷 (umbilicated) 丘疹；由顎黏膜暴露於吸菸的高熱造成，並非尼古丁。
定義
- 最常見於菸斗、雪茄與反向吸菸者。
- 顎黏膜的發炎與吸菸的高熱暴露關係更密切，而非名稱誤指的尼古丁；例如飲熱飲者可見完全相同的病灶。
- 電子菸使用者的確切病因較不清楚，可能與尼古丁或液體中添加的其他化學化合物（如草莓香料）有關。
流行病學
- 最常影響第五個十年的男性。
臨床
- 顎黏膜增厚並呈瀰漫灰色或白色變色。
- 散布 1–3 mm 中央凹陷丘疹，中央有紅色小點，代表發炎的唾液腺開口。
- 這些變化在硬顎後部與軟顎前部較明顯。
病理
- 角化過度、角化不全、棘層增厚、輕度慢性唾液管炎 (sialodochitis)；但診斷通常為臨床。
治療
- 戒除習慣後通常消退；因此若戒除習慣後仍有任何白色或紅色斑塊持續存在，必須排除真正的白斑或紅斑。
日光性唇炎 (actinic cheilitis)
- 同義詞：actinic cheilosis、solar cheilosis。
- 重點：主要影響膚色白者的下唇紅唇區；為累積日曬所致光老化的指標。
定義
- 常見的 OPMD，病因與日光性角化 (actinic keratoses) 相同；因與長期紫外線暴露相關，下唇紅唇區為主要的黏膜受累部位。
流行病學
- 最常見於40 歲以上、皮膚型 I–II 的男性；反映累積紫外線暴露的顯著光傷害。
臨床
- 早期：正常皮紋 (dermatoglyphics) 消失、萎縮、紅唇區與皮膚間界線模糊。
- 進展為癌前期的徵象：脫屑與粗糙，有時併發白斑。
- 初期常局部，但隨時間多灶性侵犯為特徵；病況惡化時可有裂隙與糜爛。
- 部分病人並存腺性唇炎 (cheilitis glandularis)。
病理
- 角化過度、棘層厚度不一，以及上皮下部異型。
- 日光性唇炎可與原位 SCC 或侵犯性 SCC 相鄰出現。
治療
- 常代表「區域性改變 (field change)」，雖令人擔憂的臨床特徵看似局部，但光傷害與上皮異型範圍更廣。
- 治療選項：外用 5-fluorouracil 或 imiquimod、光動力治療、冷凍手術。
- 嚴重或治療抗性者可行紅唇切除術 (vermilionectomy) 並做組織病理檢查。
- 任何懷疑 SCC 的部位皆應切片，包括在 CO₂ 雷射汽化之前。
口腔鱗狀細胞癌 (oral squamous cell carcinoma, OSCC)
- 重點：口腔最常見的惡性腫瘤；主要發生於中年或年長男性；與菸草及酒精使用顯著相關；與口咽 SCC 不同，僅小比例的口腔 SCC 與 HPV 感染有關（特別是 type 16 與 18）；最常見的口內部位為舌側面與腹面、口底、軟顎。
風險因子
- 菸草使用、過量飲酒、嚼檳榔（主要在印度次大陸與東南亞）、長期免疫抑制、遺傳症候群（先天性角化不良、Fanconi 貧血）。
- HPV（特別是 type 16、18）被牽連於口咽 SCC 的病因機轉；HPV 陽性腫瘤預後較佳。
流行病學
- OSCC 佔口腔所有惡性新生物的 >90%。
- 典型為中年或年長男性的疾病；但女性與較年輕病人的發生率正在增加。
- 全球整體年齡校正發生率為 每 10 萬人 4 例，但依地理位置差異顯著。
- 印度次大陸曾記錄發生率高達 每 10 萬人 22 例，並佔全球所有 OSCC 的三分之一。
臨床
- 任何口內部位皆可，但最常見為舌側面與腹面、口底、軟顎。
- 表現可為潰瘍、白色斑塊、外生性團塊，或不同程度硬化的內生性過程；表面典型不規則、粗糙或顆粒狀。
- 早期常無痛；隨疾病進展與局部侵犯，可有疼痛、感覺異常、吞嚥困難、發聲困難或舌部活動困難。
- 與皮膚 SCC 相比，OSCC 明顯更具侵犯性且預後較差：
- 第 I 或 II 期 5 年存活率接近 80%。
- 第 III 與 IV 期 5 年存活率 <40%。
治療
- 因治療取決於臨床分期，可能需 CT、PET 和／或 MRI 以判定局部與遠端疾病範圍。
- 一般而言，較小腫瘤（第 I、II 期）行手術切除 ± 前哨淋巴結切片或頸部淋巴結剝離。
- 第 III、IV 期採手術、放射治療、化學治療與免疫檢查點抑制劑的各種組合。
- 原發腫瘤治療後，病人有每年 3%–7% 的風險發生上呼吸消化道的第二個原發 SCC。
疣狀癌 (verrucous carcinoma)
- 亞型／同義詞：oral verrucous carcinoma、oral florid papillomatosis、Ackerman tumor。
- 重點：不常見的低度惡性 SCC 變型；外生性團塊具乳頭狀或疣狀地形；緩慢而持續生長。
定義
- 罕見的低度惡性 SCC 變型，可侵犯口腔、喉、鼻竇鼻腔、食道或生殖器黏膜，以及足底。
- 口腔疣狀癌與使用鼻煙 (snuff) 及嚼菸相關。
- 雖有時從這些腫瘤分離出 HPV-6、-11、-16、-18，HPV 確切的病因角色仍不明。
流行病學
- 典型影響 55 歲以上男性。
臨床
- 腫瘤位置常對應口內菸草長期放置處，故最常發生於下顎前庭 (mandibular vestibule)、頰黏膜、舌、牙齦。
- 在菸草置於舌下或上顎前庭的族群中，口底與硬顎常受累。
- 表現為緩慢生長、外生性、乳頭瘤狀或疣狀增生，邊界清楚；顏色依伴隨發炎與角化過度程度而定，但最常為白色。
- 未治療可局部破壞其下骨、肌肉與唾液腺；轉移罕見。
病理
- 角化過度、棘層增厚、乳頭狀或疣狀表面；上皮分化良好，異型極小、分裂相罕見。
- 表淺結締組織常有緻密慢性發炎細胞浸潤。
- 建議多切片，因高達 20% 的疣狀癌顯示有一般型 OSCC 的病灶（混合型癌 hybrid carcinoma）。
治療
- 與一般型 OSCC 相比預後較佳：5 年存活率 85%–90%，預後依診斷時分期。
- 首選治療為手術切除。
- 頸部淋巴結轉移雖罕見，仍可施行前哨淋巴結切片。
- 相對地，混合型癌可能轉移，應按一般型 OSCC 處置。
- 治療失敗歸因於範圍廣泛、診斷延遲、共病，以及未辨識出混合型癌。
圖 72-18：白斑。侵犯左舌腹側面的非均質性、界限鮮明的白色斑塊。
圖 72-19：Leukoedema。A：左頰黏膜瀰漫灰白色與皺褶狀外觀。B：拉扯頰部時這些表現消失。
圖 72-21：鱗狀細胞癌。A：舌腹側面潰瘍性白斑。B：侵犯右舌側緣、潰瘍且硬化的外生性團塊。兩者皆為此腫瘤的典型表現。