腦膜炎雙球菌（NEISSERIA MENINGITIDIS）
急性與慢性腦膜炎球菌血症（Acute and Chronic Meningococcemia）
導論（Introduction）
腦膜炎球菌血症（meningococcemia）的特徵為發燒與瘀點性發疹，並有急性與慢性型態。致病微生物 Neisseria meningitidis 是一種需氧的革蘭氏陰性雙球菌。
流行病學與致病機轉（Epidemiology and pathogenesis）
腦膜炎球菌感染發生於世界各地，主要影響嬰兒（6 個月至 1 歲）、青少年與年輕成人。存在男性優勢，男女比為 3–4：1。大多數病例發生於冬季與春季。危險因子包括 HIV 感染與無脾；補體成分 C3 缺乏（可能伴隨部分脂肪失養症）、終端補體成分（C5–C9）、properdin、factor D 或 H，以及免疫球蛋白的缺乏（見第 60 章）；以及使用終端補體抑制劑（例如 eculizumab、ravulizumab）與可能的 TNF 抑制劑治療。此外，有證據顯示 TNF 產生量低、IL-10 或 plasminogen activator inhibitor 1 產生量高，或在 IL-1 基因座具有某些對偶基因同型合子的病人，發生致命結局的風險增加。
十三種具臨床意義的 N. meningitidis 血清群，藉由其莢膜多醣毒力因子加以區分。血清群 A、B、C、X、Y 與 W-135 最常涉及人類疾病。N. meningitidis 在與宿主細胞接觸時增生，會增加一種細菌轉移酶的產生，該酶將 phosphoglycerol 加到其第 IV 型菌毛上；此修飾導致細菌脫離並
跨越上皮遷移，這是播散與侵襲性疾病的先決條件。此細菌釋出一種內毒素，觸發導致休克、多重器官衰竭與猛暴性紫斑（purpura fulminans）的發炎過程。
唯一已知的儲存宿主是人類鼻咽。美國無症狀帶菌率為 5% 至 15%。經呼吸道途徑傳播，潛伏期為 2–10 天。主動或被動暴露於菸草煙霧，以及同時發生的上呼吸道病毒感染，都會破壞呼吸道黏膜的完整性，從而增加侵襲性腦膜炎球菌疾病的風險。
臨床特徵（Clinical features）
N. meningitidis 感染最常導致無症狀帶菌狀態，這使人對該亞群產生終生免疫。也可能出現上呼吸道症狀以及無敗血症的菌血症。當急性腦膜炎球菌血症發生時，三分之一至一半的病人以瘀點性發疹表現，典型伴隨發燒、寒顫、肌痛與頭痛。之後可能出現網狀紫斑（retiform purpura）與缺血性壞死（圖 74.25）。偶爾出現大疱性出血病灶，最常見於軀幹與下肢。在少數病人中，僅可見一過性、可褪色的麻疹樣發疹。可能發生低血壓、腦膜炎、腦膜腦炎、肺炎、關節炎、心包炎、心肌炎，並進展為瀰漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）。
慢性腦膜炎球菌血症佔侵襲性腦膜炎球菌疾病病例的不到 5%，定義為血液培養 N. meningitidis 陽性且症狀持續 >7 天，同時不伴有腦膜炎或休克。典型症狀包括反覆發燒、遊走性關節痛，以及在發燒開始後 12–24 小時出現多形性紅斑性斑與丘疹。皮膚病灶可能發展為邊界不清、有壓痛的結節。也曾描述瘀點、網狀紫斑、膿疱與多形性紅斑樣病灶。慢性腦膜炎球菌血症的發燒與皮疹傾向同時消退，然後在 2–10 天內復發。
病理（Pathology）
急性腦膜炎球菌血症病人的切片標本顯示白血球碎裂性血管炎與血栓形成；70% 的病例可用革蘭氏染色看到微生物。在慢性腦膜炎球菌血症中，可見由淋巴球與少數嗜中性球組成的血管周圍浸潤；瘀點病灶可能可見白血球碎裂性血管炎，而革蘭氏或銀染色常為陰性。
診斷與鑑別診斷（Diagnosis and differential diagnosis）
初始診斷常為臨床性。對腦膜炎球菌血症病人的診斷與開始治療而言，時間至關重要，因為急性感染會快速失代償。自皮膚或正常無菌的體液（例如血液、腦脊髓液 [CSF]、關節液）培養出 N. meningitidis 可建立診斷；然而敏感度可能偏低，尤其在給予抗生素之後。偵測 CSF 與尿液中 A、B、C、Y 與 W-135 群抗原的乳膠凝集試驗具良好特異度但敏感度低。
以 PCR 為基礎的檢測同樣具特異性且敏感度較佳，在皮膚切片標本中可能高於血液或 CSF 檢體，但細菌培養對敏感性測試仍屬必要。
急性腦膜炎球菌血症必須與腸病毒感染（可表現為腦膜炎與瘀點性發疹）、洛磯山斑點熱、因急性菌血症與心內膜炎所致的敗血性血管炎、TSS、猛暴性紫斑、鉤端螺旋體病，以及各種非感染性血管炎區分。慢性腦膜炎球菌血症的鑑別診斷包括細菌性心內膜炎、Sweet 症候群、Henoch–Schönlein 紫斑、鼠咬熱（rat-bite fever）、多形性紅斑與慢性淋病球菌血症。與慢性腦膜炎球菌血症相關的皮疹與關節痛絕不可與發炎性疾病混淆，因為給予皮質類固醇或其他免疫抑制藥物可能促使感染進展。
治療（Treatment）
雖然對急性腦膜炎球菌血症及早施行適當治療至關重要，但若可能，應在給予抗生素之前取得血液與 CSF 檢體。在取得敏感性結果之前，第三代 cephalosporin 是疑似（例如革蘭氏染色見革蘭氏陰性雙球菌）或培養證實之急性腦膜炎球菌血症的建議治療。對於有 penicillins 立即型過敏反應病史的病人，chloramphenicol 與 quinolones 是替代選擇，但已有 quinolone 抗藥性菌株的報告。慢性腦膜炎球菌血症以類似的抗生素治療。所有密切接觸者都應接受 ciprofloxacin、rifampin 或 ceftriaxone 的預防性治療。曾在少數病人嘗試的實驗性治療包括活化蛋白 C、抗內毒素單株抗體、組織纖溶酶原活化劑、antithrombin III 輸注、外用 nitroglycerin、血漿置換術與體外膜氧合。迄今，這些介入措施尚未被證實可有效降低死亡率。
美國核准使用數種腦膜炎球菌疫苗：三種對血清群 A、C、W 與 Y 有效的四價疫苗；一種對血清群 C 與 Y 加上 H. influenzae type b 有效的二價疫苗；以及兩種對血清群 B 有效的單價疫苗。這些疫苗的免疫持續時間約為 3–5 年。四價結合型疫苗常規給予 11–12 歲的兒童，並於 16 歲追加；此疫苗也給予其他感染高風險的個體，如住宿舍的大學生與新兵，以及年齡 ≥2 個月、因補體缺乏與無脾等狀況而具嚴重腦膜炎球菌感染風險上升的病人。單價血清群 B 疫苗建議用於後述高風險群中年齡 ≥10 歲的病人；此外，也提供給青少年，最好在 16–18 歲。
圖 74-25：急性腦膜炎球菌血症。
圖 74.25 急性腦膜炎球菌血症。輪廓不規則、中央呈槍鐵灰色的紫斑。承蒙 Kalman Watsky, MD 提供。
表 74-13：以發燒與皮膚發現表現的少見革蘭氏陰性菌感染。
表 74.13 以發燒與皮膚發現表現的少見革蘭氏陰性菌感染。已有次世代定序（next-generation sequencing）檢測可從周邊血液檢體中偵測來自 >1000 種感染性微生物的微生物游離 DNA，這可能有助於診斷伴有皮膚表現的全身性感染。