全身性黴菌病（SYSTEMIC MYCOSES）
本節回顧由伺機性以及真正真菌病原體所引起的全身性感染。真正的病原體一般為雙形性，並在免疫狀態正常的宿主中造成感染；而伺機性病原體一般毒性較低，利用免疫功能低下的狀態致病。
真正的病原體（True Pathogens）
引言（Introduction）
由真正病原體所致的全身性黴菌病包括組織胞漿菌病（histoplasmosis）、芽生菌病（blastomycosis）、球黴菌病（coccidioidomycosis）與副球黴菌病（paracoccidioidomycosis）。它們由雙形性真菌所引起，意即這些微生物能以兩種型態存在——在自然界中為黴菌（具有隔膜的菌絲與分生孢子），在活體組織中以及（除 Coccidioides spp. 之外）於 37°C 時則為其他型態（通常為酵母菌）。每種病原體有特定的地理偏好（圖 77.28；見下文）。疾病的取得典型是經由吸入致病真菌，導致肺部症狀與肺炎。絕大多數感染會自發緩解，且病人留下強力的特異性免疫。播散性組織胞漿菌病與球黴菌病可能發生於 HIV 感染者，S. schenckii（雙形性）與 Talaromyces（Penicillium）marneffei（talaromycosis；雙形性且伺機性）的播散性感染亦然。Emergomyces spp. 是雙形性真菌病原體，最初在南非被描述（E. africanus；先前為 Emmonsia pasteuriana），隨後在歐洲、亞洲與美洲被報告（E. canadensis、E. europaeus、R. orientalis、E. pasteurianus）。免疫功能低下病人（例如 HIV 感染者）的播散性感染可表現為多發性結痂丘疹／結節或潰瘍，組織學上可見類似組織胞漿菌病與青黴菌病（penicilliosis）的被寄生巨噬細胞（parasitized macrophages）（表 77.18）。
組織胞漿菌病（Histoplasmosis）
同義詞：Darling’s disease Cave disease Ohio valley disease Reticuloendotheliosis
耳輪與背部具蟹足腫樣外觀的多結節性粉棕色斑塊。C 真皮內可見具雙重折光細胞壁的球形微生物。常觀察到鏈狀形成（插圖；methenamine silver 染色）。A, B, Courtesy Regina Carneiro, MD and Caroline Brandao, MD; C, Courtesy C. Massone, MD.
組織胞漿菌病由雙形性真菌 Histoplasma capsulatum var. capsulatum 所引起。
H. capsulatum 見於溫暖潮濕氣候的土壤中，特別是美國與加拿大的密西西比河、俄亥俄河與聖羅倫斯河谷。來自流行地區者中，有 80% 至 90% 可能呈現 histoplasmin 皮膚試驗陽性。鳥類、家禽與蝙蝠是組織胞漿菌病的重要儲存宿主。由於這些動物的糞便含有該微生物，牠們棲息的區域可能藏有感染性真菌孢子。洞穴、學校操場、建築工地、無人使用的建築物與雞舍傾向為高風險區域。H. capsulatum var. capsulatum 在非洲、印度、東南亞與澳洲某些地區的河流盆地沿線亦為地方病。
組織胞漿菌病由吸入 H. capsulatum 所引起，或罕見地由真菌直接皮膚接種所引起。免疫功能正常的宿主可能罹患此病，但免疫功能低下的宿主播散風險較高。臨床表現包括急性與慢性肺部組織胞漿菌病、播散性組織胞漿菌病，以及原發性皮膚組織胞漿菌病。在播散性組織胞漿菌病中，最常見的侵犯部位（次於肺臟）為脾臟、淋巴結、骨髓與肝臟；淋巴結、肺臟與脾臟內的鈣化可作為先前感染的證據。皮膚表現最常源自播散性疾病。嚴重的播散性組織胞漿菌病曾報告於因 IFNGR1 或 STAT1 突變（分別編碼 interferon-γ receptor 1 與 signal transducer and activator of transcription 1）而導致 interferon-γ 反應受損的個體（見第 60 章）。
組織胞漿菌病的皮膚病灶並無特異性，使得單憑理學檢查幾乎不可能診斷。當慢性播散性組織胞漿菌病發生於免疫功能正常的宿主時，最常見的皮膚黏膜所見為口腔潰瘍，但偶爾亦見結節與增殖性斑塊。免疫功能低下宿主（包括 HIV 感染者）的播散性組織胞漿菌病，可表現為皮膚黏膜糜爛或潰瘍，以及多發性紅斑性丘疹或結節伴鱗屑或痂皮（圖 77.29A,B）。在非洲型組織胞漿菌病（由 H. capsulatum var. duboisii 所致的變異型）中，大多數病人表現為皮膚黏膜、皮下與骨骼病灶。
切片檢體的顯微鏡檢查顯示特徵性的細胞內酵母菌型，周圍環繞一圈透明帶（圖 77.29C）。在組織胞漿菌病中，組織球與巨細胞為宿主細胞，此病屬於「被寄生巨噬細胞」的鑑別診斷之一（見表 77.18）。為更易鑑定真菌，組織可用 PAS 或 methenamine silver 染色（圖 77.29D）。
由於皮膚組織胞漿菌病有廣泛的臨床表現光譜，診斷通常有賴於受侵犯皮膚組織的組織學檢查與培養。為評估播散性疾病，應將骨髓（敏感度 70%–90%）與血液於 25°C 與 37°C 培養，培養皿保留最長達一個月。在 25°C 時，會發展出特徵性的結節狀大分生孢子（tuberculate macroconidia）。其他診斷檢查包括痰液與體液的培養、血液與尿液的多醣抗原檢測（對偵測播散性疾病有用）、histoplasmin 皮膚試驗（僅適用於非流行地區），以及測量抗體反應的血清學檢測（補體結合試驗、免疫擴散法）。高敏感度與高特異度的 PCR 檢測可用來在血液與組織中鑑定組織胞漿菌病。鑑別診斷中的疾病包括其他雙形性真菌感染（例如副球黴菌病）、皮膚黏膜結核、大型口瘡（major aphthae），以及口腔鱗狀細胞癌。對於原發性皮膚組織胞漿菌病，應考慮表 77.17 中的疾病。
在原發性、自限性、無症狀的組織胞漿菌病中，可能不需要治療。然而，在有症狀或播散性疾病中，需要全身性抗黴菌治療。Amphotericin B 靜脈注射並調升至 1 mg/kg/day，目前是最有效的療法，嚴重疾病應先使用，之後接續 itraconazole。在免疫功能正常、疾病輕度至中度且穩定的宿主中，itraconazole（200–400 mg/day）是首選治療。患有播散性組織胞漿菌病的 HIV 感染者，在以 amphotericin B 初始治療（若嚴重疾病需要）之後，需要以 itraconazole 終身維持治療。以 voriconazole、posaconazole 與 isavuconazole 成功治療亦有描述，但 ketoconazole 已不再例行使用。
芽生菌病（Blastomycosis）
同義詞：North American blastomycosis Gilchrist’s disease
Blastomyces dermatitidis 是一種雙形性真菌，也是芽生菌病最常見的致病病原體。近期與芽生菌病相關的其他菌種包括 B. gilchristii、B. helicus（先前為 Emmonsia helica）、B. emzantsi 與 B. percursus。
由 B. dermatitidis 所致的芽生菌病為北美洲的地方病，特別是密西西比河與俄亥俄河谷、五大湖地區與東南部各州；在此區域內，尤其在美國北部與加拿大，芽生菌病偶爾亦由 B. gilchristii 所引起。雖然所有年齡與性別都可能受影響，成年男性最可能發生全身性感染，而兒童較可能發生急性肺部芽生菌病，而非慢性或皮膚疾病。土壤是重要的感染來源，使得從事經常戶外暴露職業者的風險高於其餘人口。免疫功能低下宿主中由 B. helicus 所致的播散性疾病，曾在美國西部與加拿大有報告。芽生菌病亦罕見地發生於世界其他地區，包括非洲、印度與中東；近期研究顯示 B. emzantsi 與 B. percusus 是這些地區大多數疾病的病因。
肺臟典型為首個感染部位，經由吸入微生物而感染。與其他雙形性真菌的感染不同，次發性皮膚播散是常見的情形，甚至可能是疾病的首個徵象。皮膚表現有時在沒有明顯肺部疾病的情況下出現。原發性皮膚芽生菌病並不常見，源自外傷造成的皮膚直接接種，例如在實驗室中。
最常見的皮膚所見為丘疹膿疱以及界限清楚的疣狀斑塊，其邊緣內帶有痂屑與膿疱（圖 77.30A,B）。可發生中央潰瘍，較進展的疾病可能有類似壞疽性膿皮症（pyoderma gangrenosum）的外觀。病灶數目可從一個到數個不等，且傾向發生於暴露的皮膚。癒合自中央開始，隨後形成篩狀（cribriform）疤痕。偶爾可觀察到黏膜侵犯。
在吸入型芽生菌病病人中，高達 50% 的肺部感染為次臨床。可能發生骨骼侵犯，表現為骨髓炎，罕見延伸至肌肉；泌尿生殖道疾病不常見。
皮膚病灶的組織學檢查顯示假上皮瘤樣增生、化膿性與肉芽腫性發炎，以及圓形酵母菌型，具特徵性的寬基底出芽（broad-based budding）與厚實的雙輪廓細胞壁。此出芽型態有助於將芽生菌病與其他真菌感染區別。Methenamine silver 與 PAS 染色使巨細胞與嗜中性球膿瘍內的真菌更易觀察（圖 77.30D）。痰液檢體中可見類似的出芽酵母菌型。
皮膚芽生菌病必須與其他皮膚感染（例如疣、毛囊炎、諾卡氏菌病、結核、著色芽生菌病、其他雙形性真菌所致者）、發炎性皮膚病（例如壞疽性膿皮症、鹵素疹 halogenoderma、類肉瘤病 sarcoidosis）與腫瘤（例如鱗狀細胞癌）相區別。類芽生菌病性膿皮症（blastomycosis-like pyoderma）的病灶，是對長期原發性或次發性細菌感染的過度增殖性反應，也可能類似皮膚芽生菌病。目前或過去居住於芽生菌病流行地區是有幫助的線索。
以 KOH 或 calcofluor 檢查在膿液中鑑定出特徵性的寬基底出芽酵母菌型，即可診斷芽生菌病。皮膚組織或膿液應同時於 37°C 與 25°C 培養。前一溫度可鑑定出芽酵母菌型，而在 25°C 則觀察到具白色尖刺（coremia）的特徵性菌落形態。其他檢查如 blastomycin 皮膚試驗與補體結合試驗通常沒有幫助，但有 PCR 檢測可用。
芽生菌病與組織胞漿菌病一樣，在嚴重或進行性時需要以 amphotericin B 進行全身性治療（劑量相同）。在輕度至中度非中樞神經系統疾病中，itraconazole（200–400 mg/day）是首選治療。Fluconazole（400–800 mg/day）、voriconazole（尤其在中樞神經系統疾病使用 amphotericin B 之後）、posaconazole 與 isavuconazole 是替代藥物；ketoconazole 已不再例行使用。偶爾需要手術治療。
球黴菌病（Coccidioidomycosis）
同義詞：Valley fever Desert rheumatism San Joaquin valley fever California disease
球黴菌病由兩種密切相關、雙形性且高度毒性的病原體 Coccidioides immitis 與 C. posadasii 所引起。
球黴菌病主要發生於美國西南部、墨西哥北部與中南美洲的夏季與秋季；C. immitis 主要見於加州，C. posadasii 則見於這些區域內的其他地方。Coccidioides spp. 的節孢子經由塵埃微粒被吸入。呼吸道原發感染沒有性別或年齡偏好，但播散性疾病在墨西哥人（5 倍）、非裔美國人（25 倍）與菲律賓人（175 倍）中較常見。免疫抑制狀態（例如 HIV 感染）與懷孕亦為播散的誘發因子；白人女性最可能有較局限的疾病。
C. immitis 與 C. posadasii 被認為是所有真菌中毒性最強者。感染性節孢子被吸入，並在流行地區絕大多數居民中造成肺部感染。約 60% 的受影響個體感染為無症狀，其餘則在暴露後數週出現類流感症狀。可發生向皮膚與其他器官的播散，並取決於宿主因素（見前述）。值得注意的是，與組織胞漿菌病類似，嚴重的播散性疾病與因 IFNGR1 或 STAT1 突變所致的 interferon-γ 反應受損有關（見第 60 章）。罕見情況下，原發性皮膚球黴菌病源自微生物直接接種進入皮膚。
有症狀的原發吸入型球黴菌病典型表現為類流感症候群，伴有疲倦、食慾不振、發燒、咳嗽與胸膜性胸痛。皮膚表現可單獨發生，或與上述症狀合併發生，可分為四種型態：
● 丘疹、膿疱、斑塊、膿瘍與竇道，好發於臉部（圖 77.31A,B）
● 潰瘍
● 毒性紅斑（toxic erythema），在病程早期表現為瀰漫性斑狀疹，有時模擬接觸性皮膚炎
● 過敏反應，例如多形性紅斑與結節性紅斑。在 HIV 感染者中，這些丘疹可能類似傳染性軟疣（molluscum contagiosum）。亦可發生骨骼與腦膜侵犯，分別表現為骨髓炎與腦膜炎。
特異性病灶（上述第 1 與第 2 型）的切片檢體顯示特徵性的含內孢子（endospore）小球體（spherules），成熟時測量為 30–60 微米（圖 77.31C）。PAS 與 methenamine silver 染色有助於鑑定未成熟的小球體。含組織球、淋巴球與巨細胞的化膿性肉芽腫反應，典型環繞著小球體與釋出的內孢子。
球黴菌病可經由受感染組織、膿液或體液的直接檢查（以 KOH 或 calcofluor）與培養來診斷。組織學上，較大的孢子囊（直徑最大達 300 微米）含有大量內孢子，亦可見於由 Rhinosporidium seeberi 所致的黏膜息肉。於 25°C 或 37°C 培養時，Coccidioides spp. 快速增殖（於數日內），產生白色至棕褐色、形態不一的菌落。顯微鏡下，兩種溫度下均可見形成厚壁、桶狀節孢子的有隔菌絲。這些節孢子與薄壁的空細胞交替排列，後者於成熟時破裂並釋出感染性節孢子（圖 77.32）。培養中產生的感染性菌絲型應極為謹慎地檢查，因為檢查者有感染此病的風險。
血清學檢測與外抗原（exoantigen）檢測有助於做出球黴菌病的診斷。PCR 檢測亦可取得，且原位雜合法（in situ hybridization）亦曾被描述。
如同其他雙形性真菌感染，嚴重或播散性疾病需要全身性抗黴菌治療。Amphotericin B 是最有效的藥物，嚴重疾病的靜脈注射劑量為每日 1.0–1.5 mg/kg（AIDS 病人使用較高劑量）。播散性疾病的慢性本質需要以 itraconazole（400 mg/day）長期治療，或在腦膜炎的情況下使用 fluconazole。Voriconazole、posaconazole 與 isavuconazole 對球黴菌病的體外活性等同或優於 itraconazole，已成功用於（單獨或併用脂質體 amphotericin B）治療播散性疾病。Ketoconazole 已不再例行使用。在一名頑固性播散性球黴菌病並伴有 interleukin-4 上升與 interferon-γ 降低的兒童中，除抗黴菌治療外，成功使用 dupilumab 與 interferon-γ 進行標靶免疫調節，此案例已有報告。
副球黴菌病（Paracoccidioidomycosis）
同義詞：South American blastomycosis Brazilian blastomycosis
副球黴菌病由雙形性真菌 Paracoccidioides brasiliensis 所引起。它為中南美洲國家巴西、阿根廷、委內瑞拉、厄瓜多與哥倫比亞的地方病。
P. brasiliensis 是一種見於土壤中的雙形性腐生菌。在大多數病例中，感染經由吸入環境中的分生孢子而發生。隨之發生肺部疾病，之後可能播散至皮膚、黏膜、胃腸道、脾臟、腎上腺與淋巴結。
副球黴菌病有數種不同的臨床表現與不同的預後。在許多病人中，原發肺部疾病為次臨床至輕度。當發生進行性播散性疾病時，常見皮膚黏膜侵犯。病灶常為疼痛性且呈潰瘍性或疣狀；典型見於臉部以及鼻腔與口腔黏膜（圖 77.33A,B）。這些潰瘍被稱為「桑葚樣口炎（moriform stomatitis）」。可能發生淋巴擴散，導致頸部淋巴結病變。
另一種臨床表現是原發性皮膚黏膜副球黴菌病。此型常呈口內與口周分布，因咀嚼受污染的樹枝與樹葉造成的外傷所致。典型可見肉芽腫性病灶。原發性皮膚副球黴菌病亦可經由皮膚直接接種而發生，導致疣狀丘疹或斑塊或皮膚潰瘍的發展。
副球黴菌病的組織學特徵類似芽生菌病（見前述）。假上皮瘤樣增生伴隨化膿性與肉芽腫性發炎。酵母菌型見於巨細胞內外。可能見到大型、厚壁的微生物具多個窄基底出芽，形成類似「船舵輪（mariner’s wheel）」的輪廓（圖 77.33C）。
鑑別診斷包括皮膚黏膜利什曼病、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis）、NK 細胞淋巴瘤，以及梅毒（地方性與流行性）（見表 45.3）。微生物的顯微鏡檢查與培養對診斷副球黴菌病至關重要。對適當檢體（痰液、真皮刮屑或膿液）做 KOH 或 calcofluor 檢查，可能顯現具窄基底出芽的圓形至卵圓形細胞，該微生物於 37°C 培養時亦可見到。
副球黴菌病有數種有效的治療選項，包括 amphotericin B、全身性 azole 類與磺胺類（sulfonamides）。一般需要長期治療。在播散性疾病中，需要以 amphotericin B 或 azole 類抗黴菌藥進行全身性治療。Itraconazole 是偏好的治療，因為它提供合理的療效與副作用特性，以及較低的疾病復發可能性。以 voriconazole 或 isavuconazole 治療亦可能有效。曾有描述嘗試經由源自 P. brasiliensis 43 kDa 醣蛋白的胜肽來調節免疫系統。
伺機性病原體（Opportunistic Pathogens）
引言（Introduction）
伺機性黴菌感染可能發生於具有原發性或次發性免疫缺乏的個體。在全世界，播散性念珠菌症與麴菌病（aspergillosis）是嗜中性球低下病人中兩種最常見的全身性黴菌病。較少見的有毛黴菌病（mucormycosis）、暗色絲孢黴病（phaeohyphomycosis，由色素性真菌所致；見下文），以及透明絲孢黴病（hyalohyphomycosis，由非色素性［透明］真菌所致；最常為鐮孢菌病 fusariosis）（圖 77.34）。播散性組織胞漿菌病、球黴菌病、隱球菌病（cryptococcosis）與 talaromycosis 是 HIV 感染情境中最常見的全身性黴菌病。伺機性病原體的毒性低於真正的病原體，且不會賦予受感染者特異性的保護性免疫。
歷史（History）
麴菌病是最早被辨識的黴菌病之一，Sluyter 於 1847 年首度報告人類病例。1855 年，Kurchenmeister 自肺部分離出 Mucor 並描述接合菌病（zygomycosis）。Benham 於 1930 年代將隱球菌病與芽生菌病加以區分。Fusarium 於 1990 年代在嗜中性球低下的腫瘤科病人中崛起為伺機性病原體。
顎部的潰瘍性斑塊（A）以及侵犯口周區域與上唇的疣狀肉芽腫性紅棕色斑塊伴結痂（B）。C 真皮組織球浸潤與具多個小的窄基底出芽的酵母菌型。以 methenamine silver 染色凸顯這些微生物（插圖）。A, B, Courtesy Marcia Ramos-e-Silva, MD, PhD; C, Courtesy C. Massone, MD.
流行病學（Epidemiology）
除了數種雙形性真菌之外，伺機性真菌感染發生於全世界，且沒有地理偏好。致病病原體常見於環境中。例如，Aspergillus spp.、Fusarium spp. 與 Mucormycetes 是見於腐敗植物中的土壤腐生菌。Cryptococcus neoformans 可自鳥類（尤其是鴿子）糞便中分離出來。T. marneffei 為東南亞與中國的地方病，其儲存宿主被認為在竹鼠中，但美國曾有境外移入感染的報告。最後，Candida spp. 常在皮膚與胃腸道中定殖。
整體而言，伺機性黴菌病的發生率隨免疫抑制治療的更廣泛使用與 HIV 大流行而增加。事實上，某些伺機性黴菌病被視為 AIDS 定義疾病（見第 78 章）。值得注意的是，隨著在高風險腫瘤科病人（例如患有血液惡性腫瘤的嗜中性球低下病人、造血幹細胞移植
受者）中使用預防性 voriconazole，播散性念珠菌症與麴菌病的發生率已下降。然而，voriconazole 對 Mucormycetes 缺乏活性，後者由較新的抗黴菌藥（例如 posaconazole、isavuconazole）所涵蓋。
致病機轉（Pathogenesis）
麴菌病是由 Aspergillus 屬真菌所引起的伺機性黴菌病，最常為 A. fumigatus 與 A. flavus。燒傷、外傷部位、手術傷口、靜脈導管（圖 77.35A），以及封閉性敷料下浸軟的皮膚，典型作為原發性皮膚麴菌病的入口。在免疫功能低下的個體中，播散的風險相當顯著。在次發性皮膚麴菌病（較常見的型態）中，分生孢子被吸入，產生原發性肺部感染，隨後播散至皮膚。免疫抑制——尤其是嗜中性球低下加上長期使用皮質類固醇，有時還有晚期 AIDS——是發生侵襲性或播散性麴菌病的主要風險因子。
亞門 Mucoromycotina、綱 Mucormycetes（亦稱 Mucoromycetes；先前為 Zygomycetes）、目 Mucorales 的真菌造成毛黴菌病，先前稱為接合菌病。最常負責的屬為 Rhizopus、Mucor、Rhizomucor 與 Lichtheimia（先前為 Absidia）。風險因子包括控制不良的糖尿病以及其他形式的免疫抑制，特別是伴隨嗜中性球低下時。原發感染可為鼻－眶－腦型、肺部或胃腸道型，亦可為皮膚型，經由與原發性皮膚麴菌病類似情境中皮膚的直接接種而發生；在免疫功能低下的宿主中可能發生血行性播散。因連續性擴散（例如自鼻竇）或血行性播散所產生的皮膚病灶稱為次發性皮膚毛黴菌病。麴菌病與毛黴菌病兩者的特徵均為壞死性皮膚病灶，因這些微生物具侵犯血管的性質。與 SARS-CoV-2 感染相關的快速進展性毛黴菌病已被描述，死亡率高達約 30%，最常為近期接受全身性皮質類固醇的糖尿病病人所發生的鼻－眶（－腦）疾病。
Cryptococcus neoformans 是隱球菌病中的主要病原體，此病以在免疫功能低下病人中造成腦膜炎而聞名。相對地，C. gattii 複合群的有症狀感染較常發生於其他方面健康的個體，並曾在太平洋西北地區造成致命性肺炎的爆發。這兩種微生物存在於土壤與鳥糞中（C. neoformans 為鴿糞），經由吸入造成原發性肺部感染。隨後可能播散至中樞神經系統、骨骼與皮膚，尤其在 HIV 感染者與其他免疫功能低下宿主的 C. neoformans 感染。由此產生的皮膚疾病稱為次發性皮膚隱球菌病。原發性皮膚隱球菌病亦可發生，但診斷是在執行全身性評估之後才做出。HIV 感染者使用抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART），已使隱球菌病的發生率大幅下降。
屬於 Candida 屬的酵母菌造成念珠菌症，可表現為皮膚黏膜病症（見前述），或在免疫功能低下的宿主中表現為常源自胃腸道的播散性感染。Candida 能在組織中以假菌絲型、在血流中以芽生分生孢子型
存在的能力，使其得以適應並逃避宿主防禦。嗜中性球低下，尤其在接受長期皮質類固醇療程的病人中，為播散性念珠菌症鋪路；病人通常也在接受廣效抗生素。C. albicans 是最常見的菌種，但 C. tropicalis 常涉及白血病病人的真菌血症。C. auris 已在約 50 個國家被偵測到，自 SARS-CoV-2 大流行以來頻率增加，並傾向定殖於皮膚、醫療設備與其他表面。此微生物因多重藥物抗藥性、高傳播性以及實驗室鑑定的困難而構成全球健康威脅，侵襲性感染的死亡率約為 20%–60%。
透明絲孢黴病包括 Fusarium、Talaromyces 與 Paecilomyces spp. 的感染（見圖 77.34）。這些黴菌見於土壤與整個環境中，可在免疫功能低下的宿主中造成播散性感染。Fusarium 是一種侵犯血管的微生物，其播散性感染最常侵犯嗜中性球低下的腫瘤科病人，並可能源自甲周病灶（例如
甲溝炎、甲癬）。Talaromyces marneffei 是一種雙形性真菌，HIV 感染者特別具有風險。
臨床特徵（Clinical features）
所有伺機性黴菌病都可能以數種不同類型的皮膚病灶表現（見圖 77.34）。皮膚所見從堅實丘疹（圖 77.35B）與紫斑性或壞死性丘疹結節（圖 77.35C），到出血性大疱（圖 77.35D,E）與潰瘍。亦可見皮下結節與蜂窩性組織炎，常伴有壞死區域（圖 77.35F,G,H,K）。
在播散性麴菌病中，嚴重廣泛的疾病常侵犯中樞神經系統、腎臟與心臟（除肺臟外）。預後不佳，但當病人不再嗜中性球低下或停用皮質類固醇時會改善。因深部鼻竇感染所致的次發性皮膚毛黴菌病，最初可能表現為不明顯的單側顏面腫脹與輕微紅斑，而進展期疾病的特徵為大範圍壞死並覆蓋厚實的出血性痂皮。
次發性皮膚隱球菌病伴有整體不佳的預後，若未治療死亡率高達 80%。所見從丘疹結節到蜂窩性組織炎與脂膜炎，再到壞死性潰瘍與膿瘍（圖 77.35H,K）；它們亦可能類似傳染性軟疣、疱疹病毒感染或基底細胞癌的病灶（圖 77.35I,J）。約 15% 的全身性隱球菌病病人有皮膚病灶，且未辨識出可預測的身體分布。
播散性念珠菌症的皮膚病灶常表現為軀幹與四肢上的堅實粉紅色丘疹或結節（見圖 77.35B）。病灶常有蒼白的中央，但在血小板低下的病人中可能呈紫斑性。其他表現包括類壞疽性膿瘡（ecthyma gangrenosum-like）病灶（出血性大疱之後形成壞死性焦痂；見圖 77.22H）、膿疱、膿瘍與紫斑（在血小板低下病人）。雖然 C. albicans 是最常相關的菌種，C. tropicalis 較可能產生皮膚病灶。全身性侵犯部位包括肝臟、脾臟、肌肉、腎臟、視網膜與心臟瓣膜。可能發生類敗血症症候群，伴有心搏過速、低血壓、呼吸困難與高燒。
如同組織胞漿菌病，T. marneffei 典型感染肝臟、脾臟與淋巴結。皮膚可能受侵犯，出現類似傳染性軟疣的臍狀凹陷丘疹、壞死性結節與痤瘡樣病灶。最常見的部位為臉部（特別是前額）、手臂與軀幹（圖 77.35L）。當黏膜表面受侵犯時，可見潰瘍與丘疹；常有明顯的淋巴結病變。
約 75% 的播散性鐮孢菌病病人發生皮膚病灶，典型表現為靶狀紅斑性、類壞疽性膿瘡樣，或紫斑性結節病灶，呈廣泛散布的分布（見圖 77.35C）。受影響的個體常有高燒與嚴重肌肉痛。
病理學（Pathology）
皮膚麴菌病病灶的組織學檢查顯示透明、有隔菌絲的 45° 二分叉分支，以 methenamine silver 或 PAS 染色最能顯示（圖 77.36A）。可能觀察到化膿性與肉芽腫性發炎及／或壞死。
在毛黴菌病中，可見高度特徵性的寬大、無隔菌絲，具 90° 分支，並被比喻為緞帶（圖 77.36B）。PAS 染色可能有幫助。常可見化膿與壞死，以及真菌對血管的侵犯。
隱球菌病的組織學所見被描述為：膠質狀（gelatinous），伴有大量微生物與少許發炎；或肉芽腫性，微生物較少、發炎較多、壞死很少。PAS 染色凸顯中央的酵母菌型（圖 77.36C），而 mucicarmine 或 Alcian blue 則用來顯現特徵性的莢膜。印度墨汁（India ink）製片，例如腦脊髓液或真皮刮屑的製片，同樣顯示莢膜的存在。莢膜愈寬、免疫功能低下狀態愈嚴重，發炎就愈少。值得注意的是，類隱球菌性 Sweet 症候群（cryptococcoid Sweet syndrome）在臨床與組織學上都可模擬隱球菌病，發炎細胞的細胞質空泡化類似 Cryptococcus 微生物的莢膜，而無細胞的嗜鹼性小體則模擬酵母菌本身。
在播散性念珠菌症中，出芽酵母菌與假菌絲見於真皮中，而非如皮膚黏膜念珠菌症中見於角質層。
T. marneffei 具有類似組織胞漿菌病的顯微鏡特徵。這些小型微生物數量眾多，見於巨噬細胞與巨細胞內（見表 77.18）。鐮孢菌病的組織學所見類似麴菌病，具有銳角分支的有隔菌絲、血管侵犯、壞死，以及程度不一的肉芽腫性浸潤。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
真皮刮屑的顯微鏡檢查（使用 KOH 或 calcofluor）、組織學分析與皮膚組織培養，用來診斷伺機性真菌感染。考量到這些微生物中有許多也可能是培養污染菌，前述檢查相當重要。臨床鑑別診斷的範圍從毛囊炎與傳染性軟疣，到播散性細菌感染所致的蜂窩性組織炎與壞疽性膿瘡。當出現壞死性焦痂時，可能需考慮帶狀疱疹或血管炎的可能性（見圖 77.34）。
肉眼上，Aspergillus flavus 與 A. fumigatus 的培養被比喻為「南海島嶼（south sea islands）」，因為中央部分呈卡其綠色（flavus）或藍綠色（fumigatus），周圍有一圈白色至黃色。顯微鏡下，可見球形的「頭部」，其外部形成分生孢子。在接合菌病中，培養在大多數情況下呈現生長快速的「羊毛狀」菌落。顯微鏡下可見假根（rhizoids）、圓形孢子囊與孢囊孢子（sporangiospores，於孢子囊內形成的無性孢子）（見圖 77.34）。Cryptococcus neoformans 的培養產生乳白色菌落，外觀類似 Candida 菌落。在鳥食洋菜（birdseed agar）上，C. neoformans 菌落轉為棕色。由於 T. marneffei 是雙形性真菌，於 25°C 可見黴菌型並帶有可擴散的紅色色素，於 37°C 則菌落呈酵母菌狀。
在隱球菌病中可偵測到抗莢膜的抗體，高效價預示不良預後。針對真菌細胞壁成分的血清檢測，例如 1,3 β-D-glucan（可偵測多種真菌，包括 Aspergillus 與 Fusarium）與 galactomannan（對 Aspergillus 相對特異但敏感度略低），已用來篩檢高風險病人以早期發現侵襲性真菌感染的證據。針對許多伺機性真菌（尤其是 Aspergillus）的 PCR 檢測亦已可取得。
治療（Treatment）
在高風險病人中預防伺機性黴菌病，可藉由減少對建築工地等環境的暴露以及使用通風系統來協助。以全身性抗黴菌藥（例如 fluconazole、posaconazole、voriconazole、isavuconazole）預防，常投予接受骨髓抑制性化療的病人與造血幹細胞移植受者，於嗜中性球低下期之前與期間皆給予。即使沒有嗜中性球低下，長期使用高劑量全身性皮質類固醇的個體（例如患有慢性 GVHD 者）對伺機性真菌感染有顯著風險，代表另一個現在接受預防性治療的族群。在過去，對全身性廣效抗生素無反應的發燒性嗜中性球低下病人，會經驗性開始使用 amphotericin B。如今，該病人可能接受 voriconazole、posaconazole、isavuconazole，或其中一種 echinocandin 類（例如 caspofungin；表 77.19；見第 127 章）。值得注意的是，voriconazole 是一種 triazole，對 Aspergillus 與 Fusarium 以及 Candida 具活性（但對 Mucormycetes 無效）；它造成光敏感性並伴隨鱗狀細胞癌與黑色素瘤風險增加，且與 itraconazole 一樣，因抑制 cytochrome P450 而有藥物交互作用。Posaconazole 與 isavuconazole 是活性範圍相似的 triazole 類（差別在於 isavuconazole 對 Fusarium 的涵蓋較少），且亦涵蓋 Mucormycetes，用於伺機性真菌感染的治療與預防。
一旦診斷出伺機性黴菌病，及時治療至關重要。伺機性黴菌的原發性皮膚感染，若為局部性，可手術切除，之後投予口服抗黴菌藥。播散性感染預後不佳且常為致命，特別是在治療延遲或無效時。Amphotericin B（包括脂質劑型）數十年來一直是標準治療。然而，voriconazole 已證實對 Aspergillus 所致的侵襲性真菌感染更為優越，而在播散性念珠菌症的情況下，亦可投予 caspofungin（見第 127 章）。對於其他伺機性真菌所致的全身性感染，有時仍使用 amphotericin B，但 voriconazole 對 Fusarium 具活性，而 posaconazole 對 Fusarium 與 Mucormycetes 兩者皆具活性，且 isavuconazole 已核准用於治療侵襲性毛黴菌病。
除 amphotericin B 與數種 triazole 類之外，terbinafine 可能對 T. marneffei 具活性，該菌若治療不當死亡率很高。不幸的是，除非無限期持續治療，否則很可能復發。
暗色絲孢黴病（Phaeohyphomycosis）
暗色絲孢黴病（Phaeohyphomycosis）指的是一群暗色真菌（即因細胞壁中的黑色素而具色素）的感染，這些真菌在組織中產生明顯的棕色至黑色菌絲，而非 Medlar bodies 或顆粒（見前述著色芽生菌病與真菌性足菌腫）。雖然可能發生全身性疾病，特別是自原發肺部病灶擴散至中樞神經系統，本節將聚焦於暗色絲孢黴病的另外三種型態——表淺型、皮膚型與皮下型。
Ajello 與同事於 1974 年創造了「phaeohyphomycosis」一詞。最初，致病病原體的清單有限，但現在已相當廣泛且持續增長。
由於暗色絲孢黴病涵蓋許多真菌所引起的感染，其流行病學相當複雜。所有年齡層與兩性皆可能受影響。因環境與職業暴露增加，男性的發生率可能略高。暗色絲孢黴病的元兇真菌見於植物與土壤中，使得具有特定職業、活動與文化習慣（例如不穿保護性鞋具）的個體感染風險較高。
表淺型暗色絲孢黴病包括 tinea nigra 與 black piedra（見前述），而皮膚型暗色絲孢黴病包括手、足與指甲的感染，這些感染模擬相同位置的癬感染（例如 N. hyalinum、N. dimidiatum；見表 77.11）。外傷典型是皮下型暗色絲孢黴病的原因。免疫功能正常與免疫功能低下的宿主都可能罹患此病。病人的免疫狀態對嚴重度與播散性疾病的可能性有顯著影響；Cladophialophora bantiana 最常與中樞神經系統疾病相關。當暗色真菌自其他部位擴散至皮膚時，即發生次發性皮膚暗色絲孢黴病。
皮膚型暗色絲孢黴病的臨床表現類似手、足或指甲的皮癬菌感染。皮下型暗色絲孢黴病最常表現為易受外傷身體區域的結節或斑塊（圖 77.37A）。病程通常為慢性，疾病緩慢進展。播散性疾病的臨床表現包括非特異性皮膚病灶（丘疹、斑塊、結節）與腦部侵犯的徵象。
A 一名因 Exerohilum rostratum 所致皮下型暗色絲孢黴病病人的紫斑性斑塊，伴中央壞死與周圍紅斑。B 暗色絲孢黴性囊腫內具局部色素沉著的 PAS 陽性菌絲。B, Courtesy Luis Requena, MD.
皮膚型與皮下型暗色絲孢黴病的組織學檢查，分別於角質層與真皮／皮下組織顯示色素性菌絲（圖 77.37B）。在後者中，有類似囊腫的膿瘍，可具有纖維性莢膜，因而有
圖 77-27：Lobomycosis。A、B
Fig. 77.27 Lobomycosis.A, B
圖 77-28：雙形性真菌的主要地理分布。組織胞漿菌病具全球分布，這些區域之外亦有病例報告，而芽生菌病在印度與中東亦有報告。此外，由數種雙形性真菌菌種（Emergomyces africanus、E. canadensis、E. europaeus、R. orientalis、E. pasteurianus）所致的 emergomycosis，已在非洲、歐洲、亞洲與美洲有報告。
Fig. 77.28 Major geographic distribution of dimorphic fungi. Histoplasmosis has a worldwide distribution, with cases reported outside of these areas, and blastomycosis has also been reported in India and the Middle East. In addition, emergomycosis due to several dimorphic fungal species (Emergomyces africanus, E. canadensis, E. europaeus, R. orientalis, E. pasteurianus) has been reported in Africa, Europe, Asia, and the Americas.
圖 77-29：組織胞漿菌病。A、B 一名 AIDS 病人的播散性丘疹與結節伴痂屑。C 巨細胞內以及真皮巨噬細胞內大量的酵母菌。D 以 methenamine silver 染色凸顯這些微生物（插圖）。
Fig. 77.29 Histoplasmosis.A, B Disseminated papules and nodules with scale-crust in a patient with AIDS. C Numerous yeasts within giant cells as well as dermal macrophages. D The organisms are highlighted with a methenamine silver stain (inset). C, Courtesy Jennifer McNiff, MD; D, Courtesy C. Massone, MD.
圖 77-30：芽生菌病。A 顏面斑塊伴痂屑，邊緣具肉芽腫性外觀。B 界限清楚的斑塊伴糜爛、中央疤痕與黑色結痂。C 大腿內側的疣狀斑塊伴局部結痂。D 真皮中的出芽酵母菌型，其中數個位於巨細胞內（PAS 染色）。注意單一、寬基底的出芽（箭頭）。
Fig. 77.30 Blastomycosis.A Facial plaque with scale-crust and a border with a granulomatous appearance. B Well-demarcated plaques with erosions, central scarring, and black crusting. C Verrucous plaque with focal crusting on the medial thigh. D Budding yeast forms in the dermis, several of which are within a giant cell (PAS stain). Note the single, broad-based budding (arrow). A, Courtesy Louis A. Fragola, Jr, MD; B, Courtesy Paul Lucky, MD; C, Courtesy Elizabeth Ergen, MD; D, Courtesy Mary Stone, MD.
圖 77-31：球黴菌病。兩名居住於美國西南部病人的臉部濕潤紅斑性斑塊（A）以及手臂多發性丘疹與化膿性結節（B）。C 巨細胞內含內孢子的小球體。
Fig. 77.31 Coccidioidomycosis. Moist erythematous plaque on the face (A) and multiple papules and suppurative nodules on the arm (B) in two patients living in the southwestern US. C An endospore-containing spherule within a giant cell. C, Courtesy Jennifer McNiff, MD.
圖 77-32：Coccidioides immitis 與 C. posadasii 的生活史。
Fig. 77.32 Life cycle of Coccidioides immitis and C. posadasii.
圖 77-33：副球黴菌病。
Fig. 77.33 Paracoccidioidomycosis.
圖 77-34：常見伺機性黴菌病的皮膚特徵。雖然伺機性真菌感染的病灶似乎不具特異性，某些表現可能較可能與特定菌種相關。
Fig. 77.34 Cutaneous features of common opportunistic mycoses. While the lesions of opportunistic fungal infections seem nonspecific, certain presentations may be more likely associated with a particular species.
圖 77-35：免疫功能低下宿主中伺機性真菌感染的臨床所見。原發性皮膚麴菌病，特徵為手臂靜脈導管部位的色素過度沉著斑塊伴棕黑色痂屑（A）；播散性念珠菌症所致的堅實粉紅色丘疹結節（B）；一名播散性鐮孢菌病白血病病人的紅斑性丘疹結節伴中央紫斑、水疱形成及／或結痂（C）；一名急性淋巴母細胞白血病病人代表 Fusarium solani 敗血性栓子的出血性水疱（D）；因 Aspergillus flavus 栓子所致的壞死性出血性大疱（E）；因 Rhizopus（F）與隱球菌病（G）所致伴大範圍壞死的蜂窩性組織炎；模擬細菌性蜂窩性組織炎的隱球菌性蜂窩性組織炎（H）；播散性隱球菌病表現為類似傳染性軟疣（I）與基底細胞癌（J）的結痂病灶；隱球菌性蜂窩性組織炎（K）；播散性 Talaromyces（Penicillium）marneffei 感染中大量具中央臍狀凹陷與結痂的丘疹與結節（L）。
Fig. 77.35 Clinical findings of opportunistic fungal infections in immunocompromised hosts. Primary cutaneous aspergillosis characterized by hyperpigmented plaques with brown–black scale-crusts at the site of intravenous catheters on the arm (A); firm pink papulonodule due to disseminated candidiasis (B); erythematous papulonodules with central purpura, vesiculation and/or crusting in a leukemic patient with disseminated fusariosis (C); hemorrhagic vesicle representing a Fusarium solani septic embolus in a patient with acute lymphoblastic leukemia (D); necrotic hemorrhagic bulla due to embolus of Aspergillus flavus (E); cellulitis with large areas of necrosis due to Rhizopus (F) and cryptococcosis (G); cryptococcal cellulitis mimicking bacterial cellulitis (H); disseminated cryptococcosis presenting with crusted lesion(s) resembling molluscum contagiosum (I) and a basal cell carcinoma (J); cryptococcal cellulitis (K); numerous papules and nodules with central umbilication and crusting in disseminated Talaromyces (Penicillium) marneffei infection (L). D, Courtesy Edward Cowen, MD; H, Courtesy Catherine Baker, MD; L, Courtesy Evangeline Handog, MD and the Dermatology Department, Research Institute for Tropical Medicine.
圖 77-36：免疫功能低下宿主中伺機性真菌感染的組織學所見。A 一名播散性麴菌病病人壞死皮膚內的有隔菌絲（箭頭）。B 自壞死性大疱基底取得真皮刮屑之「觸印（touch）」製片中，緞帶狀、無隔的 Rhizopus 菌絲。C 次發性皮膚隱球菌病中大量具膠質狀莢膜的真皮酵母菌型（PAS 染色）。
Fig. 77.36 Histologic findings of opportunistic fungal infections in immuno- compromised hosts.A Septate hyphae (arrow) within necrotic skin from a patient with disseminated aspergillosis. B Ribbon-like, non-septate Rhizopus hyphae in a “touch” preparation of dermal scrapings from the base of a necrotic bulla. C Numerous dermal yeast forms with gelatinous capsules in secondary cutaneous cryptococcosis (PAS stain). A, Courtesy Lorenzo Cerroni, MD; B, Courtesy Jean L. Bolognia, MD; C, Courtesy Athanasia Syrengelas, MD, PhD.
圖 77-37：暗色絲孢黴病——臨床與組織病理所見。
Fig. 77.37 Phaeohyphomycosis – clinical and histopathologic findings.
表 77-11：由皮癬菌與非皮癬菌所致「tinea pedis」的四種主要類型。
Table 77.11 The four major types of “tinea pedis” caused by dermatophytes and non-dermatophytes.
表 77-17：淋巴皮膚型（「孢子絲菌樣」）的感染性原因
Table 77.17 Infectious causes of a lymphocutaneous (“sporotrichoid”)
表 77-18：被寄生巨噬細胞的鑑別診斷。
Table 77.18 Differential diagnosis of parasitized macrophages.Adapted from reference .
表 77-19：伺機性黴菌病的治療。考量到快速、廣泛播散的可能性與高死亡率，為伺機性感染適當選擇治療至關重要。iv，靜脈注射；po，口服。
Table 77.19 Treatment of opportunistic mycoses. Appropriate selection of therapy for opportunistic infections is essential, given the likelihood of rapid, widespread dissemination and high mortality rates. iv, intravenously; po, orally.
「暗色絲孢黴性囊腫（phaeomycotic cysts）」一詞。偶爾，亦可觀察到植入的物質（例如碎片）。
對於皮下型與全身型，鑑別診斷可能包括異物肉芽腫、皮膚利什曼病、著色芽生菌病與雙形性真菌感染。KOH 檢查（表淺型與皮膚型）、培養（所有型）與組織病理（通常僅皮下型與全身型）可做出診斷。屬與種的判定需要真菌培養，但組織病理有助於判定侵犯的範圍，以及在培養檢體中區分致病病原體與污染菌。Exophiala jeanselmei 與 E. dermatitidis 是自皮下型暗色絲孢黴病中最常分離出的微生物。
皮下疾病若可能則手術切除；完整的手術切除通常可治癒。暗色真菌所致的全身性疾病仍是治療上的難題，因為單靠口服抗黴菌藥難以清除。儘管如此，itraconazole 以 200 mg 每日兩次的劑量長期投予（>12 個月），對暗色絲孢黴病的非手術治療有一定療效。需要密切追蹤，包括患部的重複培養與組織學分析。全身性疾病的其他治療包括 voriconazole、posaconazole、amphotericin B 與 flucytosine。
過去，Pneumocystis jirovecii（先前稱為 Pneumocystis carinii）被分類為原蟲。目前，基於遺傳與生化分析，它被認為是一種真菌。此伺機性感染發生於免疫功能低下的個體，包括患有 AIDS 者。肺臟是最常見的感染部位（肺炎），但偶爾（<3% 的病人）會播散至其他部位如肝臟、脾臟與淋巴結。
皮膚侵犯罕見，特徵為紅斑性或膚色、無壓痛的丘疹或結節；可能伴有潰瘍。外耳（包括外聽道）是最常被報告的侵犯部位。組織學上，真皮內可見瀰漫性泡沫細胞浸潤。特殊染色（例如 methenamine silver、Giemsa、Steiner）可用來凸顯這些微生物，單株抗體亦可；亦可經由 PCR 偵測 P. jirovecii。
肺囊蟲病（pneumocystosis）最常見的治療為 trimethoprim–sulfamethoxazole（TMP-SMX）。其他療法包括非經腸道 pentamidine 與口服 atovaquone。免疫抑制情境下的預防性用藥通常為口服 TMP-SMX，較少為霧化 pentamidine、口服 dapsone 或口服 atovaquone。對於接受全身性皮質類固醇合併 azathioprine 與 cyclophosphamide 等免疫抑制劑的皮膚科病人，預防性用藥很重要。
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